环境对自闭症影响的研究进展

杨娇 廖章伊 任锦丽 张黎 赵晓萌 王思惟 张召锋

自闭症(Autism)是一种神经发育障碍类疾病，属于自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder，ASD)中的一种。其定义为社交和沟通障碍，重复刻板的行为。通常在幼儿期发病，病程可终身延续。据文献报道，2012年，自闭症的患病率为11.3/1000[1]。仅在美国，每年用于自闭症患者的护理和治疗费用就高达350亿美元，随着发病率的不断升高，自闭症已经成为了影响儿童融入正常生活的重要疾病，给家庭和社会带来沉重的经济负担[2]。目前，关于自闭症的发病原因还未完全阐明，环境因素被认为在自闭症的发生中发挥了很大的作用。因此，本文对影响自闭症发生的环境因素进行综述，为自闭症的预防和治疗提供参考。

一、产前危险因素

1.父母年龄：研究报道，父母亲生育时的年龄会影响到后代的自闭症发生风险，母亲年龄大于35组与25～29年龄组相比，其后代自闭症的发病风险增加了1.3倍；父亲年龄大于40岁组与25～29岁组相比，其后代自闭症发病风险增加了1.4倍[3]。在Zhang等[4]的研究中也得出了类似结论，即父亲年龄大于30岁组后代出现自闭症的风险是年龄小于30组的2.6倍。以上提示，父母怀孕时的年龄是影响后代自闭症发生的一个非常重要的原因。因此，避免生育年龄过大，对于预防后代自闭症的发生非常重要。

2.父母精神类疾病史：许多研究显示，父母的精神类疾病史与后代的自闭症之间存在非常密切的联系。Larsson等[5]的研究中显示，与正常父母相比，患有精神分裂症和情感障碍的父母其后代自闭症的发生风险分别增加了3.4倍和2.9倍。除了精神类疾病外，母亲在怀孕期间的精神状态也会影响后代自闭症的发生。Beversdorf等[6]发现，自闭症患者中其母亲在怀孕期间有更大的几率暴露于压力事件。另一研究也显示，怀孕期间孕妇存在不愉快的情绪状态会使后代自闭症发生风险增加4.1倍[4]。其可能机制是，母亲暴露于不恰当心理状态下时，尤其是处于压力状态下太久或强度太大时，与应激反应有关的激素水平也随之增高，通过中断母亲的下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)HPA轴，放大肾上腺类固醇(皮质醇)胎盘通透性增加，从而使胎儿暴露于升高的皮质醇水平下，因而影响了胎儿的发育过程[7]。

3.母亲健康状况：母亲孕期健康状况不良，存在一些身体疾病，如妊娠期糖尿病、出血和感染会增加后代自闭症发生风险[8]。妊娠期糖尿病和妊娠期出血使后代的自闭症发生风险分别增加43%和81%[9-10]。此外，Karimi等[1]研究发现，孕妇在妊娠早期病毒感染，包括风疹、麻疹、流行性腮腺炎、水痘、流感、疱疹、肺炎、梅毒、带状疱疹和巨细胞病毒和细菌感染，以及妊娠中期需要住院治疗的细菌感染都增加了后代发生自闭症的风险。这种联系可能是由于在感染情况下，母体免疫系统激活，体内升高的炎性细胞因子影响了胎儿的大脑发育，从而增加了其自闭症的发生风险。也有研究显示，母亲孕期体重也与后代自闭症的发生风险之间存在联系，在一项关于瑞典的全人群研究发现，母亲孕期25 kg/m230 kg/m2和BMI<18.5 kg/m2时，会使后代自闭症发生风险分别增加1.3倍、1.9倍和1.2倍[11]。

4.母亲孕期药物使用史：母亲产前药物使用与后代自闭症风险增加有关，尤其是精神类疾病药物的使用[10]。药物可能会通过胎盘进入胎儿体内，而干扰胎儿的发育。例如，抗癫痫药物丙戊酸，会导致胎儿发生丙戊酸综合征，增加胎儿体内的氧化应激和多种基因表达模式，而导致发育迟缓，活动和社会交往能力障碍，最后，其生长发育受到影响[12-13]。母亲产前抗抑郁症药物的使用也被发现与增加后代自闭症发生风险有关，Sujan等[14]研究显示，孕期抗抑郁药物使用会使后代自闭症发生风险增加64%，尤其是选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)，使后代自闭症发生风险增加了66%。但是在另一关于SSRIs与自闭症联系的综述中报道，关于二者的联系在不同的研究中得出的结论还存在许多矛盾，因此还需要进行进一步的研究加以确证[15]。

5.化学物质暴露：越来越多的研究表明，坏境中化学物质暴露与自闭症的发生有关，如重金属、农药[16]。自闭症儿童对重金属的排泄能力明显低于正常儿童，体内蓄积过多的重金属可能会与大脑组织发生螯合反应而影响到大脑发育[17]。研究发现，自闭症孩子体内重金属的负荷水平与自闭症的严重程度存在正相关关系[18]。Roberts等[19]发现，在母亲怀孕1～8周，同时也是胚胎中枢神经系统发育的关键时期，接触有机氯农药使后代自闭症发生风险增加了6.1倍。但是关于环境中化学物质暴露与自闭症之间的病因学联系，还需要进行进一步的研究才能证实。

6.分娩方式：Curran等[20]对纳入的21项剖宫产与自闭症发病风险的系统综述和meta分析中发现，剖宫产出生的孩子与阴道分娩的孩子相比，其自闭症发生风险增加了36%。

二、产后危险因素

1.出生并发症：胎儿出生并发症包括胎儿窘迫和脐带并发症以及早产、过期产、小胎龄和低出生体重都与增加自闭症的发生风险有关[9]，Zhang等[4]研究中显示，胎龄小于35周或大于42周时自闭症发生的风险是正常胎龄组的4.7倍；低出生体重者组是正常体重组的1.5倍；发生脐带绕颈组是没有发生脐带绕颈者组的5.4倍；出现胎儿窘迫和脐带并发症时胎儿易发生缺血缺氧性损伤，造成胎儿脑部血液、氧气和营养物质供应不足而对胎儿中枢神经系统造成不良影响。

2.肠道菌群：自闭症患者中有很大一部分都伴有胃肠道问题，包括腹泻、便秘、呕吐、反流、腹痛或不适、肠胃气胀和异常恶臭的粪便。伴有胃肠道症状的自闭症患者更容易出现烦躁、焦虑、社交退缩等问题，在改善了胃肠道症状后，自闭症患者的严重程度有所减轻。研究表明，在胃肠功能紊乱者中其肠道微生物的多样性、稳定性和代谢活性都发生了变化[21]。据报道，已经发现了一些疑似与自闭症发生关系密切的肠道微生物或菌群组成紊乱，如在正常人体内出现的细菌在自闭症患者体内缺失，或者其体内出现了正常人体内没有的菌群,或者各种菌群间的比例发生了显著变化。研究指出[2]，在自闭症伴有胃肠道症状患者中，厚壁菌门(梭菌属)和变形杆菌门(萨特氏菌属)的相对丰度增加，而拟杆菌门(普雷沃菌属)降低。普雷沃菌属与维持结肠良好健康相关，而梭菌属和萨特氏菌属则与一些毒素介导的疾病有所联系。在对自闭症儿童进行口服万古霉素进行抗菌治疗后[23]，其神经发育和腹泻问题逐渐消退，但在停止治疗后再次出现。以上研究强调了胃肠功能紊乱与自闭症及其严重程度之间的关系，反映了肠道菌群在ASD病因学方面的关键作用。

3.喂养方式：喂养方式会影响到婴幼儿肠道菌群的构成。出生时，婴儿的肠道在功能上尚不成熟，新生儿早期是肠道消化发育以及共生菌群定居的关键阶段，在母乳喂养过程中，胎儿可以通过乳头吮吸而获得一些母体内的共生菌，而这些对胎儿的肠道菌群结构具有很大影响。研究发现[24]，母乳喂养婴儿肠道内微生物群落的α多样性高于配方奶粉喂养婴儿，其肠道内主要菌群是放线菌，其中占主导地位的是变形杆菌门和拟杆菌门。而在配方奶粉喂养婴儿肠道内厚壁菌门、放线菌的比例相等(约40%)，其余的菌群组成主要为变形菌。肠道微生物可以通过血液、内分泌以及神经系统对大脑和行为产生影响。

4.营养与食物：自闭症儿童很多都存在喂养困难问题，只吃某一种特定气味、纹理或类型的食物，对新食物的接受度很低[2]。生命早期的营养状况会对孩子一生的发育产生影响，营养物质摄入不均衡会导致生长发育迟缓、记忆力减退、易受疾病感染、肥胖等问题。研究发现，自闭症儿童糖类、脂肪、蛋白质的摄入量，血浆锌水平、Omega-3脂肪酸水平显著低于正常儿童，并且存在严重的维生素A和维生素D缺乏，其中体内维生素A水平与自闭症的严重程度存在负相关[25-26]。自闭症患者还存在蔬菜、水果和奶制品摄入较少，而膨化、油炸食品摄入较多，钙和蛋白质的摄入明显低于同龄正常儿童[27]。有研究报道，对自闭症患者进行大剂量的维生素C补充后，自闭症症状的严重程度降低。除了缺乏某些营养物质外,食物中的一些成分也会引起食物不耐受或过敏，而这与自闭症患者所伴有的胃肠道问题有关。自闭症患者体内免疫球蛋白抗体，包括IgG、IgE和IgA水平普遍偏高[28]。对自闭症患者进行去麸质和去酪蛋白膳食干预后，自闭症症状明显改善，社交能力有所提升[2]；进行膳食二十二碳六烯酸和亚油酸补充后，言语能力得到了提高[29]。但是其具体机制目前还未阐明。

5.疫苗接种：有研究显示，自闭症患者在与正常人相比，具有更高的疫苗接种率。但在Taylor等[30]综述中表示，还没有证据能够证明，孩子在儿童期接种腮腺炎、麻疹和风疹(MMR)疫苗与增加其以后自闭症的发生风险有关。

6.家庭社会经济地位：患有自闭症孩子的家庭更有可能处于贫困状况，母亲在怀孕期间患病时未能及时接受到合适的医疗卫生服务。因为工作、家庭、经济方面的原因而处于焦虑或压力状态下都会影响到胎儿的发育，从而增加其对自闭症的易感性[1]。

三、结论

综上所述，自闭症是一种多病因疾病，其病因复杂。环境因素在其发生发展中占有重要地位。父母年龄、精神类疾病史、母亲健康状况、孕期药物使用史等都与后代自闭症的发生有关。但是另外一些因素，如Omega-3脂肪酸和疫苗接种，就目前而言，还未显示出会增加后代自闭症的发生风险。当前许多研究都存在小样本、回顾性的缺点，因此，今后可以开展一些前瞻性、大人群的研究，以加强对环境因素与自闭症联系的病因学研究，为自闭症的防治提供新的思路和对策。