双胎妊娠孕期凝血功能变化

任珂 魏瑗 赵扬玉

正常女性妊娠期及分娩期体内凝血、抗凝及纤溶功能均发生明显改变，表现为血液高凝状态，且双胎妊娠较单胎妊娠更为高凝。妊娠期血液高凝状态有利于产后快速止血，但异常高凝状态也可诱发多种妊娠期并发症，如胎儿生长受限、子痫前期等[1]。孕期进行凝血功能监测可早期发现凝血功能异常改变。

双胎之一胎死宫内(SIUFD)指双胎妊娠孕14周后发生的双胎之一死亡，其发生率约1%[2]。早期认为SIUFD对母体无明显影响，但近期研究表明，死胎分泌促凝物质进入母体可能引起母体凝血功能异常，尤其SIUFD后3～5周更易出现凝血机能紊乱，甚至DIC[3]，因此，发生SIUFD后常规需要监测母体凝血功能。

妊娠期常用凝血功能指标包括血小板、纤维蛋白原、D-二聚体等。

一、血小板

血小板的黏附、聚集功能在人体止血及凝血过程中发挥了重要作用。由于妊娠期血液稀释及胎盘单位消耗，血小板数目会降低，与单胎妊娠相比，双胎妊娠孕妇血小板降低更明显。Tsunoda 等[4]的研究表明双胎妊娠孕妇在(28.6±1.0)周、(35.2±1.2)周时血小板数目分别为(244±60)×109/L、(205±59)×109/L，相较于单胎妊娠孕妇在(28.6±0.8)周、(36.8±1.2)周时血小板数目分别为(238±58)×109/L、(231±60)×109/L。Umazume等[5]的研究表明，双胎妊娠孕妇产前血小板数目甚至可低至181×109/L。血小板的生理性降低并不会对凝血机能产生显著影响[ 6]，当发生HELLP综合征等合并症时，血小板才会显著低于正常水平，因此，监测血小板数目可为预测重度子痫前期、HELLP综合征提供一定参考。

二、凝血、抗凝及纤溶系统

目前，多数学者认为正常妊娠状态下，凝血因子增加、抗凝成分减少、纤溶功能降低，最终表现为血液高凝状态。但也有学者认为妊娠期间凝血、抗凝及纤溶活性均增强，从而使得凝血、抗凝处于平衡状态。而双胎妊娠凝血-抗凝系统活性会进一步增强[7]。

1.凝血系统功能指标

(1)纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)：凝血因子相继活化生成的凝血酶使纤维蛋白原变为纤维蛋白，最终形成血凝块达到永久性止血。研究表明，单胎妊娠纤维蛋白原从早孕期即开始缓慢升高，晚孕期纤维蛋白原可达非妊娠期的2倍[8]。Yamada等[9]的一项研究提示，双胎妊娠孕晚期的纤维蛋白原会降低，孕32～33周、孕34～35周纤维蛋白原分别为(403±63)mg/dL、(403±77)mg/dl，而孕36～37周纤维蛋白原仅为(366 ± 57)mg/dl。Morikawa等[10]的研究同样表明双胎妊娠孕妇产前纤维蛋白原小于420 mg/dl。这个发现提示，双胎妊娠孕晚期凝血功能更为亢进，继发纤维蛋白原消耗，但同时，纤维蛋白原的降低进一步增加了双胎妊娠产后出血的发生率。研究表明，分娩前的纤维蛋白原水平是预测发生产后出血有意义的指标，2 g< Fg < 4 g发生严重产后出血的阴性预测值是79%，Fg≤2 g发生产后出血的阳性预测值是100%[11]。

(2) 活化的部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)与凝血酶时间(TT)：研究表明，妊娠期女性较非妊娠期女性APTT、PT及TT缩短[12]，但尚无研究明确双胎妊娠及单胎妊娠这三项指标之间的差别。

2.抗凝系统功能指标

(1)抗凝血酶-Ⅲ(Antithrombase-Ⅲ，AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ是血液中主要的抗凝物，占人体总抗凝能力的75%。目前，尚无研究明确指出双胎妊娠孕妇的AT-Ⅲ正常范围。但已有研究表明[4]，单胎妊娠AT-Ⅲ活性不会有明显变化，但双胎妊娠AT-Ⅲ活性会有较明显降低，且随着孕周增加，其活性逐渐下降，双胎妊娠孕妇在(28.6±1.0)周、(35.2±1.2)周时AT-Ⅲ活性分别为(111.0±8.2)%、(91±12)%，相较于单胎妊娠孕妇在(28.6±0.8)周、(36.8±1.2)周时AT-Ⅲ活性分别为(111±9.7)%、(106±12)%。同时研究表明双胎妊娠孕晚期2～5周内AT-Ⅲ活性下降大约20%[13]。AT-Ⅲ活性保持在70%以上是维持抗凝血功能正常的指标[14]。Tsunoda等[4]研究表明AT-Ⅲ活性降低与肝功能异常有相关性，急性脂肪肝及HELLP综合征患者常表现为AT-Ⅲ活性降低(甚至早于临床症状)，而同时双胎妊娠AT-Ⅲ活性较单胎妊娠明显偏低，因此，Tsunoda等认为双胎妊娠所导致的AT-Ⅲ活性降低与其更容易并发急性脂肪肝或HELLP综合征有关，通过对其进行检测可有效预测急性脂肪肝及HELLP综合征。

(2)蛋白质C抗凝系统：蛋白质C系统主要包括蛋白质C、蛋白质S、蛋白质C抑制物及凝血酶调节蛋白。正常孕妇妊娠期蛋白C及蛋白S活性均降低[8]，也有实验表明蛋白C活性无明显变化[15]。但目前尚无研究明确双胎妊娠蛋白C抗凝系统的改变。

3.纤溶系统功能指标

(1)D-二聚体(D-dimer)：D-dimer是纤维蛋白降解产物之一，见于继发性纤溶过程，是人体高凝状态及纤溶亢进的标志物。妊娠过程中随着孕周的增加，D-dimer水平逐渐增加，且双胎妊娠较之单胎妊娠D-dimer水平更高，虽然这种区别早孕期表现不明显，但随着孕周的增加，两者相差越来越大。Yamada等[16]研究表明孕晚期双胎妊娠D-dimer可达(4.0±2.1)g/L，而单胎妊娠为(2.3±2.2)g/L。Bar等[17]的研究同样表明双胎妊娠孕妇D-dimer水平较之单胎妊娠及非孕期女性明显升高，且孕中晚期两者差距更加明显。D-dimer水平与静脉血栓的发生密切相关，Kawaguchi等[18]的研究表明，孕妇较非孕期妇女发生下肢静脉血栓的可能性增加4～6倍，在该项针对1 185名孕妇的研究中，有3名孕妇发生临床下肢静脉血栓，5名孕妇发生亚临床下肢静脉血栓，D-dimer水平均大于14 μg/ml，而对于D-dimer水平小于14 μg/ml的孕妇均没有发生下肢静脉血栓。双胎妊娠降低的血小板及纤维蛋白原水平、升高的D-dimer水平提示其较单胎妊娠更为高凝。

对于发生双胎之一胎死宫内患者，至今已有多篇文章[2,19-20]报道其可继发母体DIC，对此类病例凝血指标进行分析可看到，虽然各项凝血指标变化均在正常范围之内，但D-dimer水平有显著升高(Hackney等[19]所报道的病例母体D-dimer水平超过20 g/L)，也提示SIUFD继发体内高凝及纤溶亢进可能。

(2)组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)与α2-抗纤溶酶(α2-AP)：正常情况下，血浆中的纤溶酶以无活性的纤溶酶原形式存在，其在纤溶酶激活物作用下可激活成纤溶酶。纤溶酶原激活物主要包括t-PA或尿激酶型纤溶酶原激活物。同时，体内有多种物质可抑制纤溶系统活性，主要包括PAI及α2-抗纤溶酶(α2-AP)。

研究表明，妊娠过程中t-PA水平会升高[21]，并且与纤维蛋白原的升高保持一致。但也有研究表明妊娠过程中t-PA未升高，甚至轻微降低[22]。但对于PAI及α2-AP，多个研究都表明其水平在中晚孕期会明显增加，Chen等[12]的研究提示孕晚期PAI可达(83.2±9.2)ng/ml。不过，Hayashi等[7]的研究表明双胎妊娠期间纤溶功能并无明显增强。

综上所述，双胎妊娠较单胎妊娠孕期血液系统更为高凝，尤其发生双胎之一胎死宫内后更易表现为血液高凝状态。通过监测妊娠期间凝血相关指标，能及早发现其异常的改变，对早发现、早预防妊娠并发症及合并症有重要意义。