丙型肝炎病毒感染与自身免疫性甲状腺疾病及甲状腺癌风险

张会峰 胡天赤 陈学勤 叶向荣 刘超

1南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区 210028;2厦门市中医院内分泌科 361001;3厦门市中医院 361001 张会峰和胡天赤对本文有同等贡献

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是一组由遗传和环境因素相互影响而引起的器官特异性自身免疫性疾病，其与丙型肝炎均为常见病、多发病。目前，全球约有1.3亿～1.7亿人罹患丙型肝炎病毒感染[1]。丙型肝炎病毒导致的病变不仅累及肝脏本身，尚可导致肝脏之外的其他临床表现，包括内分泌腺体功能异常，尤其是自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺癌，提示丙型肝炎病毒感染系甲状腺疾病的一个重要的环境因素。本文就丙型肝炎病毒感染与AITD及甲状腺癌的关系作一概述。

1 丙型肝炎病毒感染增加AITD的患病

1.1 临床研究证据 AITD包括桥本甲状腺炎(HT)、特发性黏液性水肿(慢性萎缩性甲状腺炎)、Graves病、甲状腺相关性眼病(TAO)、散发性无痛性甲状腺炎和产后甲状腺炎(PPT)等，临床中以HT以及Graves病最为常见，主要相关自身抗体有甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)，而促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是Graves病特异性抗体。丙型肝炎病毒感染患者中甲状腺相关抗体的阳性比例为2%～48%[2]。Tran等[3]报道了2例与丙型肝炎病毒感染相关的HT，认为丙型肝炎病毒感染参与了HT的发生。Duclos-Vallée等[4]对200例甲状腺疾病患者进行丙型肝炎病毒感染调查研究发现，在50例HT患者中有12例丙型肝炎病毒抗体阳性，认为丙型病毒感染与HT相关。研究显示，丙型肝炎病毒感染的患者中更可能出现甲状腺功能减退症[13%(n=82)]，TGAb阳性[17%(n=108)]以及TPOAb阳性[21%(n=132)]，结果表明，甲状腺功能减退症和AITD在丙型肝炎病毒感染的患者中更为普遍，尽管这一人群没有出现肝硬化、肝癌以及接受干扰素治疗[5]。临床中女性甲状腺炎的患病率通常高于男性，但一项针对美国退伍军人的回顾性队列研究显示，研究中有146 394例丙型肝炎感染患者，相较于丙型肝炎病毒感染人群，丙型肝炎病毒感染患者甲状腺炎的患病风险明显升高，并且在这一人群中97%为男性患者[6]。Ganne-Carrie等[7]描述相较于正常人群，丙型肝炎病毒感染患者中甲状腺相关抗体阳性比例更高(17%比4%)。一项以儿童人群为研究对象的研究同样报道，在丙型肝炎病毒感染非治疗儿童中甲状腺功能减退症及TGAb阳性比例高于健康儿童[8]。由Shen等[9]完成的一项荟萃分析，共纳入1 735例丙型肝炎病毒感染患者和1 868名非丙型肝炎病毒感染人群，结果显示，在丙型肝炎病毒感染患者中TGAb和TPOAb阳性比例分别是正常人群的2.4倍和1.96倍。尽管如此，也有研究显示，丙型肝炎病毒感染与AITD没有相关性，Yang等[10]纳入了462例TPOAb和(或)TGAb阳性人群与上述抗体阴性的360例人群比较，在丙型肝炎病毒感染患病率方面并没有差异，但是这一类研究出现不相关的结果是因为没有控制包括碘摄入在内的影响HT发展的危险因素。

1.2 丙型肝炎病毒感染增加AITD的可能机制 丙型肝炎病毒感染相关的甲状腺疾病的发病机制尚未完全阐明。相关机制可能包括：病毒感染导致的自身抗原表达，或隐性抗原表位的识别[11]；病毒导致的局部炎性反应而释放的细胞因子引起的自身反应性T细胞的旁观活化[12]；病毒抗原和甲状腺抗原之间发生分子模拟或交叉反应[13]。Pastore等[14]发现，在丙型肝炎病毒多聚蛋白和甲状腺抗体(TGAb、TPOAb、促甲状腺激素受体、钠/碘转运体蛋白和氯/碘转运体蛋白)之间存在62.5%～100%的同源性；热休克蛋白在甲状腺的表达[15]；甲状腺细胞导致的主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子异常表达[16]。细胞因子、趋化因子及其受体在上述机制中起直接或间接作用，这些因子是低相对分子质量的，起到化学信使的作用，并且在复合的通路中产生相互影响。异常的细胞因子表达在病毒导致的AITD的发病机制中起重要作用。不同的研究显示，在丙型肝炎病毒感染患者中，其干细胞及淋巴细胞干扰素γ的表达及干扰素γ诱导的趋化因子上调，包括趋化因子配体10(CXCL10)，它是辅助性T淋巴细胞1分泌干扰素γ过程中超强的趋化因子[17-19]。多方面的证据表明，CXCL10可能涉及AITD发病的初期阶段，在Graves病患者甲状腺细胞以及浸润性炎性细胞中观察到它的表达[20]。在TPOAb阳性患者中CXCL10水平高于TPOAb阴性人群，尽管其无统计学差异[21]。体外实验观察到用干扰素γ刺激Graves病患者甲状腺细胞可以产生大量的CXCL10[19]。Graves病患者在接受手术或者放射性同位素治疗后出现CXCL10水平降低，表明甲状腺内淋巴细胞和(或)甲状腺细胞可能是CXCL10的溯源[22]。甲状腺细胞白细胞介素-8的表达通过丙型肝炎病毒包膜蛋白E2和丙型肝炎病毒感染本身介导而出现上调[12]。总之，细胞因子、趋化因子及其受体影响丙型肝炎病毒感染患者和AITD患者的免疫应答。

2 丙型肝炎病毒感染增加甲状腺癌的患病

2.1 临床研究 在一项碘缺乏地区针对139例丙型肝炎病毒感染患者和825名正常人群对比调查研究中观察到，丙型肝炎病毒感染患者中有较高的甲状腺乳头状癌患病率，为2.2%[23]。Montella等[24]开展了一项病例对照研究，筛查了495例肿瘤患者，其中甲状腺癌患者为130例，对照组为226名非肿瘤人群，丙型肝炎病毒感染与甲状腺癌存在相关性(OR=2.8, 95%CI：1.2～6.3,P=0.01)。对94例丙型肝炎病毒感染合并冷沉球蛋白血症患者及与其年龄、性别相匹配的470名普通人群进行的调查研究显示，对照组甲状腺结节的患病率高于病例组(65.3%比54.8%)，差异无统计学意义，但病例组两例甲状腺乳头状癌并出现淋巴细胞浸润，而对照组没有(P=0.001)[25]。Wang等[26]的荟萃分析显示，丙型肝炎病毒感染与甲状腺癌的风险增加显著相关(R=2.86, 95%CI： 1.63～5.03,P=0.003)。

2.2 丙型肝炎病毒感染增加甲状腺癌的可能机制 目前，丙型肝炎病毒感染与甲状腺癌相关性的机制尚不明确。丙型肝炎病毒可以通过引起免疫系统紊乱而增加自身免疫性甲状腺炎的风险，尤其是在接受干扰素α治疗的丙型肝炎病毒感染患者中[27]。Antonelli等[28]研究提示，83%的丙型肝炎病毒感染合并甲状腺癌的患者出现甲状腺相关自身抗体阳性，在未合并甲状腺癌的丙型肝炎病毒感染患者中的比例是31%，提示甲状腺相关自身抗体阳性在甲状腺癌发生过程中起关键作用。

综上所述，丙型肝炎病毒感染能够在一定程度上增加自身免疫性甲状腺炎及甲状腺癌的风险。其引起AITD的机制尚未能完全阐明。同样，其增加甲状腺癌风险的机制亦尚不明确，可能与其引起免疫系统紊乱而增加自身免疫性甲状腺炎的风险相关，相关的分子机制尚需进一步研究。