促红细胞生成素在骨科手术围术期的应用

郑少强 周雁 李绍良 王庚

促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化，提高血红蛋白水平从而改善贫血症状[1]。目前，大量研究证实，EPO除了促红细胞生成外，还可以通过促进有丝分裂、抗氧化应激、抑制细胞凋亡等，对机体非造血细胞发挥非常重要的作用[2-3]。近年来，EPO在改善围手术期贫血当中的应用日益广泛，许多术前严重贫血及术中失血量大的外科手术中使用EPO来纠正贫血，减少同种异体血输注，改善预后[4-6]。骨科手术经常伴随术中大量出血及围手术期隐性失血，需要采用输血等措施保证患者的安全。

一、EPO的结构

EPO是一种肽类激素，由位于7号染色体长臂22区的EPO基因编码，胚胎早期由肝脏生成，然后逐渐向肾脏转移，出生后主要由肾小管间质细胞分泌。成熟EPO为含165个氨基酸的糖蛋白[7-8]。目前通过DNA重组技术研制成的重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)具有与天然分离出的EPO完全相同的氨基酸序列和生物学活性[7]。在体内，EPO通过与其特异性受体结合而发挥生物学作用。

二、EPO的生理功能

EPO通过促使红系祖细胞增生、分化来调节红细胞的生成，在维持体内红细胞动态平衡中发挥着重要的作用。作为一种抗凋亡因子，EPO介导多种细胞抗凋亡作用，从而发挥器官保护作用[3]。EPO可减少许多炎症因子的释放、减轻炎性细胞的浸润，还可激活内源性保护机制，从而发挥重要的抗炎作用。EPO通过上调抗氧化酶的表达及下调氧自由基产生发挥其抗氧化作用；同时EPO还有调节人体免疫功能的作用[9]。

三、EPO在围手术期的应用

围手术期患者的贫血现象十分普遍。即使术前无贫血的患者，也可能因术中失血量多导致术后出现贫血。纠正贫血最常用的同种异体输血的弊端如血源紧张、细菌污染、感染性疾病传播、溶血反应、输血反应及输血相关急性肺损伤等时有显现，需要更多血液管理策略改善围手术期贫血症状[10]。EPO被广泛用于改善围手术期贫血。推荐使用《中国骨科手术加速康复——围术期血液管理专家共识》。

1.EPO与铁剂联合使用:铁是成熟血红蛋白合成的必需原料之一。术中术后出现各种类型炎症反应，可使循环中炎性细胞因子——肝杀菌肽骤增。肝杀菌肽是铁转运的重要调节因子，可抑制肠道内铁的吸收及全身铁的动员，从而引起功能状态铁的缺乏，导致生成的血红蛋白成为携氧功能欠佳的乏铁血红蛋白[11]。越来越多试验将铁剂与EPO在术前同时补充，取得了良好的升高血红蛋白效果的同时可以降低异体输血率及减少输血量[12-13]。

2.EPO与自体输血联合应用:围手术期自体输血常见的方式是预存式自体输血(autologous blood donation,ABD)及术中自体血回输，多用于神经和关节手术。有研究发现，术前自体血贮存联合EPO可减少围手术期输血，改善患者贫血[14]。但此方法临床应用周期长，延长了住院时间，增加了住院费用，且对于术前贫血严重的患者加重了围手术期缺血，还可能存在预存血量不能满足手术要求的情况[15]。

四、EPO在骨科手术围手术期的应用

由于手术部位及手术方式的不同，骨科手术围手术期出血量差异较大。肢体远端手术如手部及足部手术，术中可用止血带，且创口一般较小，围手术期出血量引起的生理变化往往在患者可代偿范围内。但对于脊柱手术及关节置换手术，经常需要予以血液保护及输血处理来改善围手术期贫血[4,16]。目前已有诸多研究将EPO用于骨科手术。《中国骨科手术加速康复——围术期血液管理专家共识》指出铁剂及EPO可作为骨科围手术期血液管理方案的一部分，用于治疗术前缺铁性贫血及红细胞动员；术后贫血患者继续使用EPO治疗可有效改善贫血[17]。

1.EPO在脊柱手术中的应用：在脊柱外科手术中，由于创面较大，骨面的不规则渗血以及椎管内椎前静脉丛出血无法压迫等因素，术中及术后的渗血较多，需要警惕围手术期失血引起的体液平衡紊乱。已有多项研究将EPO用于各种脊柱手术，证实其可改善患者围手术期贫血情况，减少异体输血[14,18]。Ikegami等[14]在青少年脊柱畸形手术前应用EPO加ABD,术中使用氨甲环酸，减少了围手术期异体输血。另一方面，有研究认为虽然EPO加ABD可以减少脊柱侧凸矫正手术的输血率，但经济成本较高[19]。一项回顾性研究调查了19例拒绝输血但成功行脊柱融合手术患者的血液保护技术，其中有15例患者使用了EPO联合铁剂补充策略[20]。EPO联合ABD或铁剂可作为脊柱手术血液保护策略供临床使用。

脊柱外伤往往伴随脊髓损伤，行手术稳定脊柱骨性结构的同时，脊髓损伤的修复也同样重要。有动物研究证实EPO可以在后外侧脊柱融合术后增强骨形成，改善融合体血管化和血红蛋白水平[21]。而Ozkunt等[22]将EPO用于大鼠脊髓损伤模型，结果显示EPO对脊髓损伤运动功能改善效果优于甲强龙。EPO用于人类脊髓损伤的治疗目前研究较少，其有效性和安全性需要进一步的研究去证实。

2.EPO在关节置换术中的应用：作为治疗关节终末期病变的有效方式之一，关节置换术可以有效缓解疼痛，改善功能，提高患者生活质量[23]。关节置换术最常见的为全髋关节置换术(total hip athroplasty， THA)和全膝关节置换术(total knee arthroplasty， TKA)。由于手术创伤大，术中骨面及软组织创面渗血较多，以及软组织损伤导致的纤溶亢进，随之引起的大量出血可导致患者出现术后贫血[24]。同时，行关节置换患者多为中老年人，术前贫血发生率高[25]。在血源紧张，伴随过敏、感染等风险的情况下，围手术期采用恰当的血液保护策略至关重要[23]。

THA用于治疗多种严重的髋关节和股骨头病变及髋部骨折，会造成大量的血液丢失。EPO联合铁剂及氨甲环酸可改善THA术后贫血状况[4,26]。TKA患者使用EPO联合铁剂，亦可减少输血，改善术后贫血[5,12-13]。Frew等[27]回顾了4年间术前贫血的THA/TKA患者，根据血红蛋白水平，给予铁剂和(或)EPO，可降低输血率，缩短住院时间及降低二次住院率。一项荟萃分析的结果表明，EPO可显著减少THA/TKA围手术期异体输血发生率，减少平均输血量，并且未发现血栓栓塞或不良事件风险增加。在《中国髋、膝关节置换术加速康复——围术期贫血诊治专家共识》中推荐EPO联合铁剂用于髋、膝关节置换术围手术期巨幼细胞性贫血、缺铁性贫血(iron deficiency anemia,IDA)和术后急性失血所造成贫血[28]。但在临床上使用EPO，需要评估成本[15]。

3.EPO在骨折手术中的应用：骨折往往伴随大量的显性出血和(或)隐性出血，导致患者术前即处于贫血失代偿状态。尤其对于骨盆骨折或髋部骨折及股骨干患者术中无法使用止血带，术中骨髓腔出血不易控制，术后引流量大，围手术期贫血及需要输血的情况很常见。对于这些部位的骨折不愈合或陈旧骨折，随着手术难度增加，手术时间延长，术中出血量显著增加[6,26,29]。

已有大量在围手术期将EPO联合铁剂，术中使用氨甲环酸作为围手术期血液保护方案用于骨折手术的研究。朱栩宏等[29]的研究证明，围手术期应用EPO联合口服铁剂，可减轻Rh阴性骨盆骨折患者术后贫血，加快血红蛋白恢复。更多骨折相关研究集中于老年髋部骨折，EPO联合铁剂的应用，可以降低老年髋部骨折患者围手术期输血率，减少输血量，改善术后贫血状态，且未发现有增加围手术期血栓、术后感染等不良反应的风险[6,30-31]。Yoon等[32]针对髋部骨折但不接受输血的65岁以上患者，使用倾向评分一对一匹配接受输血患者进行研究，不接受输血组予以EPO联合铁剂处理，对比了两组术后90 d及1年的病死率、围手术期血红蛋白水平及术后并发症。结果发现，两组在两个随访点病死率无差异，虽术后1 d未输血组平均血红蛋白低于输血组，但两组患者血红蛋白水平在2周内恢复，术后并发症和住院费用无明显差别。另一方面，有研究证实，EPO在骨损伤时可增加血管内皮生长因子的表达，同时发挥抗凋亡作用，通过早期软骨内的骨化作用和促进新鲜骨痂向硬骨痂的转化而加速骨组织损伤或愈合[8,33-34]。

在造血功能方面，EPO通过动员红细胞，减少围手术期输血，减轻贫血，加速术后血红蛋白恢复；在组织修复方面，EPO通过调节体内抗凋亡因子及抗炎性因子的表达，促进脊髓及骨损伤修复，EPO的临床应用价值得到广泛肯定。另一方面，EPO费用偏高，临床中使用EPO联合铁剂血压保护策略与接受异体输血相比，是否加重患者经济负担仍需进一步研究。EPO对围手术期相关并发症发生率的影响以及远期生存率的影响需要更多高级别证据的研究来支持。