社区获得性肺炎相关心血管事件的研究进展

武芳芳 李爱民 瞿奥林山西医科大学第一临床医学院，太原 0000；山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，太原 0000；山西医科大学附属汾阳医院心内科，汾阳 000

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是全球范围内一个重要的死亡原因，病死率为10%～15%[1]，入住ICU的重症社区获得性肺炎(severecommunity-acquired pneumonia，SCAP)病死率为35%～58%。CAP不仅直接影响呼吸系统，且会并发急性心血管事件(cardiovascular events，CVEs)。2007年首次报道CAP相关CVEs，包括急性心肌梗死、新的或心力衰竭恶化、新的或心律失常恶化，急性冠状动脉综合症(acute coronary syndromes，ACS)等[2]。现就CAP相关CVEs的流行病学、危险因素、发病机制及预防治疗等进行综述。

1 CAP相关CVEs的流行病学和危险因素

1.1 流行病学 CAP相关CVEs发生率为10%～30%[3]，SCAP患者CVEs的发生率可能会增加。SCAP患者住院期间心力衰竭发生率高达33%，心律失常约18.5%，ACS约11%，急性心肌梗死约8%。

CVEs主要发生在疾病的早期，约90%的心脏并发症是在CAP诊断后第1周内确诊的[4]，约50%是在入院后24 h内确诊的。CAP相关CVEs增加短期和长期死亡风险。CVEs的发生是CAP患者短期病死率增高的独立危险因素。有研究显示，当并发CVEs时，CAP患者30 d病死率增加5倍[4]；1年内病死率占7.2%，其中前半年内占全年的73.1%[5]。出现CVEs的风险增加可以持续到10年后。

1.2 危险因素

1.2.1 慢性疾病 高龄、高脂血症、缺血性心脏病、心力衰竭、COPD、高血压及糖尿病、吸烟、肥胖和长时间疗养院居住可增加CAP的CVEs。但也可发生在年轻、既往体健的患者。

1.2.2 大环内酯类和氟喹诺酮类药物 其对呼吸道非典型病原体军团菌、支原体、衣原体等有好的杀菌活性，但治疗CAP时使用可使QT间隔延长，与心血管毒性相关，且心血管风险可持续到停药之后[6]。

1.2.3 其他 病毒、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌等病原体感染可增加CAP发生CVEs的风险，而他汀类可以降低其风险。

2 CAP相关CVEs的发病机制

CAP相关CVEs的发病机制非常复杂，目前尚未阐明，可能为肺炎的全身炎症反应、血小板激活和血栓形成、内皮细胞功能障碍、病原体介导的对宿主心血管系统的损害等多因素相互作用的结果。

2.1 全身炎症反应机制 CAP导致促炎细胞因子如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和IL-8迅速升高，具有促进炎症反应、激活免疫细胞的防御反应，然而，持续的、过度强化、失控的炎症反应会增加组织损伤和心肌功能障碍。CAP除了引起全身炎症反应外，还可以直接诱导冠状动脉血管的炎症反应，尸检病理发现动脉粥样硬化斑块中有巨噬细胞、T淋巴细胞和树突状细胞浸润[7]。另外，CAP可以使冠状动脉粥样硬化的斑块不稳定、破裂，出现急性心肌梗死。

2.2 血小板活化和血栓形成 CAP合并心肌梗死的患者与未发生的患者相比，表现出血小板的高聚集和对阿司匹林的无反应，均表明肺部感染可能触发血小板活化[8-9]。此外，Kreutz等[10]发现，与对照组相比，上呼吸道病毒感染患者的血小板聚集程度更高。CAP患者中，体内血小板活化标志物与心肌梗死呈显著相关性[11]。

Toll样受体是一类能够识别病原相关分子模式的蛋白，与肺部炎症关系最密切的为Toll样受体2(Toll-like receptor 2，TLR2)和Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)。血小板通过TLR2、TLR4分别识别革兰阳性菌细胞壁的磷壁酸/肽聚糖[12]、革兰阴性菌表面的内毒素[13]，激活纤维蛋白原结合整合素——糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)，刺激致密α-颗粒，释放二磷酸腺苷和产生血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)，分别通过与TXA2受体相互作用而增强血小板活化。病原体如葡萄球菌和链球菌属与血小板因子4结合体被循环的IgG识别，与血小板FcγRⅡA受体结合形成复合物，通过Src和Syk酪氨酸激酶增强GPⅡb/Ⅲa的活化，放大血小板的激活和聚集，从而形成血栓[14]。CAP低氧血症、高水平的细胞因子、内毒素或/和病原体使组织因子表达增加，通过蛋白酶-激活受体引发血小板聚集[15]，启动外源性凝血途径。同时，蛋白酶-激活受体活化能促使肺泡上皮细胞释放IL-6、IL-8等炎性介质，上调细胞间黏附因子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)及P-选择素的表达，促进中性粒细胞招募聚集，导致血栓形成。同时产生活性氧，引起血小板聚集和血管收缩，冠状动脉血栓形成，从而阻塞冠状动脉血管，导致ACS。

2.3 血管内皮细胞功能紊乱 血小板与中性粒细胞、血管内皮细胞通过P-选择素、配体CD40、ICAM-2、β2-整合素CD11/CD18相互作用[15-16]，促进中性粒细胞黏附到活化的血管内皮细胞和跨内皮细胞迁移，促进血小板聚集和白细胞的黏附、氧化应激和促炎活性增强，导致内皮细胞损害和功能障碍，加剧了微循环的凝血障碍。另外，感染导致儿茶酚胺释放，可引起冠状动脉收缩和内皮功能障碍，促进血小板激活和聚集，发生ACS。

2.4 心肌收缩力下降、心肌氧耗-氧供失衡 CAP患者炎性介质IL-1、TNF-α、IL-6、前列腺素、内皮素1和一氧化氮增高可以直接抑制心肌收缩力，增加外周血管阻力和左心室后负荷。全身血管舒张、心动过速(可以增加氧耗量和舒张期缩短)、交感神经兴奋儿茶酚胺释放引起心率和血管阻力增加，引起冠状动脉收缩、狭窄和内皮细胞功能障碍，心输出量和冠状动脉灌注下降，导致心肌氧供和氧耗失衡引起心力衰竭。炎症可以增加心肌氧耗量，CAP出现低氧血症可降低心肌氧输送能力，增加肺动脉压和右心室后负荷[17]；心肌供氧减少进一步可能导致心肌细胞坏死。许多其他因素，如发热、氧饱和度降低、全身炎症反应和交感神经兴奋性增高，可能导致CAP患者心肌缺血引起心力衰竭和心房颤动[18]。

2.5 病原体介导的对宿主心血管系统的损伤 肺炎链球菌是CAP最常见的病原体[19]，1/3的肺炎链球菌肺炎可出现CVEs，其可能机制为[20]：(1)细胞壁介导的抑制心肌细胞收缩性；(2)肺炎链球菌可直接向心肌移位，形成离散的、非化脓性的、充满肺炎链球菌的微损伤；(3)肺炎链球菌溶血素(pneumolysin，PLY)和过氧化氢可直接诱导心肌损伤和瘢痕形成(心律失常的病因)。PLY介导的心肌损伤，为心肌损害的主要机制。PLY是肺炎链球菌的一种重要毒力因子。PLY是由471个氨基酸组成的相对分子质量为53 000的一种多功能蛋白[19，21]，是属于胆固醇依赖性细胞溶血(cholesterol-dependent cytolysins，CDCs)的家族成员之一。它通过直接对心肌细胞的毒性损害[22]和抑制免疫活性，间接的促炎性和促血栓形成。肺炎链球菌也可使动脉粥样硬化斑块增大和内皮细胞发生炎症反应，使斑块不稳定。

支原体可以侵袭心肌诱发心包炎和心肌心包炎。衣原体可促进动脉粥样硬化斑块的炎症细胞浸润、平滑肌细胞增殖和纤维蛋白沉积，使动脉血管产生炎症反应，导致ACS。死亡的流感病毒感染患者心脏中发现流感病毒，提示肺炎时病原体可以直接侵袭心脏。革兰阴性菌、金黄色葡萄球菌等其他病原体也可引起心肌炎。

3 SCAP相关心血管事件的预防和治疗

目前，除了疫苗接种和抗生素治疗外，用于降低CAP相关CVEs主要的药物是糖皮质激素、大环内酯类、抗血小板药物、他汀类等药物，这些药物都以免疫/炎症细胞为靶点[23]。

3.1 糖皮质激素 目前糖皮质激素的使用略显争议[24]，包括用药时机、用药剂量以及停药时机均有待研究。尽管荟萃分析显示糖皮质激素在SCAP，尤其在脓毒性休克时可能有益，但其辅助治疗效果尚不清楚。大量研究证明其可以减少住院时间，但并不能降低病死率。

3.2 抗血小板药物 抑制血小板活化的药物很多，其中大部分尚未在临床应用中得到评价。包括他汀类药物、大环内酯类抗生素、蛋白酶-激活受体1拮抗剂、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)拮抗剂，P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷、替格瑞洛)、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(阿西单抗、替罗非班)、TXA2拮抗剂(阿司匹林)、P-选择素拮抗剂、磷酸二酯酶拮抗剂(双嘧达莫)等。

3.3 大环内酯类药物 大环内酯类不仅有抗炎和免疫调节的作用，还可以抑制血小板活化因子介导的血小板聚集。应该个体化治疗，权衡利弊后作出临床决策。

3.4 他汀类药物 其作用是通过降低胆固醇和其他多重效应来保护心脏：(1)调脂稳斑，通过抑制羟甲基戊二酸单酰Co A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl Co A，HMB-Co A)还原酶来抑制肝脏中的胆固醇生物合成；(2)改善血管内皮功能，通过减少肺血管的破坏，使宿主免受与呼吸道感染相关的肺损伤；(3)免疫调节，可通过干扰毒素/膜胆固醇相互作用，保护PLY的细胞溶解作用；(4)抗炎，减少促炎趋化因子和细胞因子释放，防止ACS；(5)抑制血小板激活和血栓形成。

目前对他汀类药物可降低CAP后心血管事件仍有争议：(1)大多他汀类的临床研究都是在患者服用这些药物的情况下进行的，而他汀类药物本身作用是降低肺炎及心血管事件的发生率；(2)他汀类药物的使用者可能比非使用者更有健康意识，而临床获益可能与健康的生活方式和其他预防保健措施有关，而不是单纯使用他汀类药物本身所致；(3)疾病严重程度、吸烟及疫苗注射情况等。

3.5 肺炎链球菌溶菌素为靶向治疗策略 直接或者间接抑制PLY的合成和炎症反应，弱化细胞毒素和促炎因子的毒性。包括中草药中提取的PLY拮抗剂(植物固醇、多酚类和生物黄酮素等)；人源单克隆抗体、含胆固醇脂质体[25]；大环酯类、他汀类药物、糖皮质激素等。

3.6 免疫接种肺炎链球菌和流感疫苗 可能对心血管事件有预防作用，可能减少CAP相关CVEs发生风险和病死率，对于一些高危患者(老年人、存在心血管系统疾病)可能有益。然而这些研究不是随机对照研究，可能存在偏差、结果不一致，需要高质量的研究证据。

4 小结

CAP相关心血管事件的发病率和病死率高。重症肺炎、既往存在心血管疾病和高龄是发生CVEs的高危因素。病原体介导的心肌损伤机制，可能是未来进行干预和降低CVEs发生率和病死率，改善预后的新的靶位。临床医师应该通过早期识别，早期诊断和给予恰当的治疗以改善预后。