幽门螺旋杆菌感染对DNA甲基化影响与胃癌相关性研究进展

何绍亚

四川省安岳县人民医院，四川 资阳 642300

导致黏膜持续性炎症原因之一就是幽门螺旋杆菌（helicobacter pylori, Hp）感染。研究[1]表明，胃炎、消化性溃疡以及胃癌都和Hp感染有着较为密切关系，而且Hp感染在慢性胃炎、胃粘膜萎缩和胃癌的整个病理变化过程中都产生了重大的影响作用。现已公认幽门螺杆菌(Hp)为消化性溃疡的一个重要发病原因,而胃溃疡和萎缩性胃炎又可能发展成胃癌。肿瘤抑制基因异常表达部分原因是DNA甲基化异常导致，长期积累增加胃癌患病风险，本文就Hp与DNA甲基化的相关性作一综述。

1 DNA甲基化异常与胃癌关系

在诱发胃癌的各种因素中，其中一些因素导致胃粘膜细胞遗传学和表观遗传学的变化，发挥致癌作用。DNA异常低甲基化和高甲基化都是癌症发展的原因。以DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。DNA甲基化可以遗传给下一代，使之成为一代又一代稳定的表观遗传标记[2]。研究发现多发性胃癌的DNA甲基化与健康人及单一病灶的胃癌相比，甲基化水平升高明显，这提示DNA甲基化的水平与胃癌的风险密切相关[3]。

2 Hp感染与DNA甲基化关系

2.1 Hp感染与抑癌基因DNA高甲基化 启动子CpG岛的异常高甲基化是许多抑癌基因表达低下的重要机制，其在胃癌发生过程中发挥重要作用。研究表明抑癌基因CpG岛的异常高甲基化与幽门螺旋杆菌感染密不可分。在CpG岛进行甲基化检测显示，CpG岛甲基化程度在幽门螺旋杆菌感染者与没有感染者之间存在显著性差异，结果表明多个基因的高甲基化与幽门螺旋杆菌感染(Hp)有直接关系。实验发现沙鼠感染幽门螺旋杆菌后5-10周炎症相关基因甲基化水平开始提升，螺旋杆菌感染（Hp）根除后第20周明显下降。在人体胃黏膜中基因的甲基化状况，48个基因中有26个基因在幽门螺旋杆菌感染组（Hp）处于高甲基化状态，显示Hp感染可能是某些基因高甲基化的诱因[4]。

2.2 Hp感染与癌基因DNA低甲基化 许多研究发现DNA甲基化在肿瘤细胞甲基化后的全基因组其活性降低呈低甲基化。国外已证实人类胃癌组织有甲基化模式的异质性及胃蛋白酶原I低甲基化发生。上海市消化疾病研究所应用3H-SAM掺入法和HPLC法及Southern blot分析证实人胃癌细胞中，癌基因甲基化、总基因组DNA有平均下降，而癌前病变区将近一半的c-myc基因、ha-ras基因呈低甲基化。HPLC和掺入法的检测结果基本-致，总基因甲基化水平越低，则癌细胞的分化程度越差。在甲基化状况与年龄、黏膜萎缩、Hp感染、炎症、组织学分型等诸多因素中，只有Hp感染与炎症与存在统计学相关性[5]。

3 Hp感染促进DNA甲基化

在肿瘤的发展形成过程中基因组会出现不稳定或者突变，导致这种现象的原因与DNA损伤、DNA修复失败等原因密切相关。关于Hp感染引起DNA损伤的问题已经提出了很长时间，由于这些问题的分析研究时间较早，以往采用的分析方法都是非定量分析，其具体的机制至今仍未完全明确，近年研究结果明确显示：Hp感染提高了抑癌基因甲基化水平，Hp感染治愈后，DNA甲基化水平也会相应降低，而且这种情况往往能持续一段时间。

4 幽门螺旋杆菌感染导致异常DNA甲基化修饰的机制

在对幽门螺旋杆菌感染会导致DNA甲基化异常的实验中，发现感染了幽门螺旋杆菌的沙鼠体内胃腺体细胞中存在着异常DNA甲基化修饰。在彻底根除Hp感染后，胃黏膜炎症好转，DNA甲基化修饰水平也显著降低。由于在实验过程中蒙古沙鼠体内还出现了胃黏膜炎症，为了减少DNA甲基化与黏膜慢性炎症的影响，研究人员选择了免疫抑制剂环孢素A对沙鼠体内的胃黏膜炎症进行测试治疗，发现其细胞中幽门螺旋杆菌数量减少。通过实验分析可以证实，Hp感染不会直接导致异常DNA甲基化的发生，而是由Hp感染引发胃黏膜炎症，从而进一步间接的诱发异常DNA甲基化。

5 Hp导致异常DNA甲基化的应用前景

Hp导致DNA异常甲基化的研究，应用在肿瘤表观遗传学诊断的临床研究中，可有效预警胃癌高风险人群及预防胃癌方面发挥作用。在试验中应用DNA去甲基化剂治疗Hp感染的蒙古沙鼠时发现蒙古沙鼠的DNA甲基化降低时，胃癌发生概率也有一定的降低，不过去甲基化剂在副作用也必较大，想要应用到人体癌症预防中来还有很长的路要走[6-8]。

6 结束语

综上所述，我国目前对胃癌中幽门螺旋杆菌感染对DNA甲基化影响的研究取得了一定的进展和成就，但对其致病机制的研究还有待进一步的明确。因此，胃癌中幽门螺旋杆菌感染对DNA甲基化影响的研究中还有很长的一段路要走。