急性毒死蜱中毒诊治进展

张明浩，付国强，田小溪，王伯良

(空军军医大学第二附属医院急诊科，西安 710038)

毒死蜱是美国陶氏益农公司开发的一种高效、广谱、低毒的新型有机磷酸酯杀虫剂，其在土壤中的挥发性较高，对地下害虫有特效，对害虫天敌安全，已逐渐成为传统有机磷农药的首选替代品，被广泛用于防治水稻、小麦、棉花等农作物害虫，是当今全球范围内生产使用量最大的农药之一[1]。生产使用过程中防护不当，生活中故意吞服或误服受毒死蜱污染的食物等可造成急性中毒。由于化学结构和毒理学特性不同，毒死蜱抑制胆碱酯酶(choline esterase，ChE)的作用更加强，ChE活力恢复减慢[2]，救治过程中易出现阿托品中毒或反跳现象，形成阿托品依赖和撤药困难。毒死蜱中毒患者的临床症状相对较轻，较少发生死亡。现就近年来急性毒死蜱中毒的诊断与救治经验进行综述。

1 概 述

毒死蜱又称氯吡硫磷、乐斯本，是一种不溶于水，易溶于苯、乙醚等有机溶剂的白色结晶固体，分子式为C9H11C13NO3PS，分子量为350.6，属于小分子化合物，对大鼠的毒性较大，对人类的毒性较低[3]。毒死蜱主要经消化道，少数经呼吸道，极少经皮肤黏膜吸收。进入机体的毒死蜱迅速分布至肝脏、肾脏、脾脏等血流量较高的器官，首先经细胞色素酶P450氧化脱硫生成中间产物，再经生物活化作用生成具有神经毒性的氧化毒死蜱，然后被对氧磷酶水解生成3,5,6-三氯-2-吡啶酚和二乙基磷酸酯，也可直接被分解成3,5,6-三氯-2-吡啶酚与二乙基硫羟磷酸酯[4]。

毒死蜱可特异性抑制神经突触和神经肌肉接头处乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，并抑制乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)释放，导致ACh大量蓄积[5]，继而诱发胆碱能危象，包括毒蕈碱样症状、烟碱样症状以及中枢神经系统中毒症状。在急性中毒24～48 h后，毒死蜱可与ChE不可逆性结合，使ChE迅速老化，进而破坏机体内环境稳态和心血管防御反应[6]，并损害远端肾小管[7]。小部分急性中、重度中毒患者在发病后1～4 d易发生中间综合征[8]，在中毒症状消失后2～3周可出现迟发性多发性神经病。

肝脏是机体合成ChE的主要器官，而毒死蜱可损害肝细胞，导致ChE的合成持续减少。由于毒死蜱脂溶性强，进入机体后极易分布于脂肪或脂肪含量高的组织，导致代谢消除缓慢，进一步延缓了ChE的活性恢复。Gundogan等[9]发现，毒死蜱在亚细胞水平可干扰线粒体的动态平衡及代谢过程，促使细胞产生活性氧类，引起脂质过氧化反应，促进细胞凋亡发生。另有研究发现，溶剂苯、甲苯、二甲苯也具有明显的毒性作用[10]。此外，沾染毒死蜱的小鼠学习记忆力明显降低[11]。毒死蜱介导的神经元损伤可能参与了帕金森病的发病过程[12]。

2 诊断及分级

2.1诊断与鉴别诊断 一般根据明确的毒死蜱暴露史，流涎、瞳孔缩小、肌束震颤等特征性临床表现，全血ChE活力小于正常值的70%即可做出诊断，必要时检测胃内容物或血液、尿液、大便中的毒死蜱或其代谢产物[13]。应注意排除其他类型杀虫剂中毒。氨基甲酸酯类杀虫剂中毒也能显著降低ChE的活力，但其作用快、恢复快。其他类型杀虫剂中毒，ChE的活性大多正常，无胆碱能危象，依据患者的毒物接触史及实验室检查结果一般不难鉴别。

2.2病情分级 目前通常根据患者的临床表现和血清ChE活性水平判断患者的中毒程度，然而血清ChE的活性仅占全血ChE活性的16%，并不能很好地反映神经组织和红细胞内AchE的水平，况且毒死蜱中毒ChE活性下降的程度与传统有机磷中毒有很大不同，因而对ChE活性水平的评估价值存在较大争议[14-15]。赵丽萍和余成敏[16]发现，毒死蜱中毒患者ChE活性明显受到抑制，且持续时间长，但与中毒程度不相符。余萍[17]报道，2例毒死蜱中毒患者的ChE活力只有正常人的15%和11%，但患者的症状较轻，无重度中毒表现，未出现中间综合征。李其禄等[18]报道1例误服40%毒死蜱200～250 mL后，患者意识清楚，中毒症状不明显，但ChE活力只有正常人的17%，2 d后出现多脏器功能损害和横纹肌溶解症。

血糖、白细胞计数、C反应蛋白、血乳酸等也可以不同程度地反映毒死蜱中毒患者的严重程度[19]，部分评分系统也具有一定的应用价值。目前常用的评分系统有急性生理和慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)、中毒严重程度评分、序贯性器官衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)、简化急性生理评分(simplified acute physiology score，SAPS)等，其中中毒严重程度评分、APACHEⅡ、SOFA具有预测价值，联合血乳酸水平可提高预测价值，SOFA-血乳酸评分系统简单客观，预测作用更突出[20]；SAPSⅢ类似于APACHEⅡ和SAPSⅡ，也具有良好的鉴别能力和校准性能[21]。

3 治疗方法

3.1清除未吸收毒物 皮肤沾染毒物者应立即脱去污染衣物，用普通肥皂水、1%碳酸钠或2%～5%碳酸氢钠等碱性溶液彻底清洗皮肤、毛发、指甲，然后用清水冲洗直至闻不到气味。禁止使用酒精和热水清洗，以免增加毒物吸收。眼睛接触者应立即用大量清水或0.9%氯化钠溶液反复冲洗至少 15 min。对于故意吞服或误服毒物者，应尽早催吐、洗胃、导泻，以加快胃肠道内毒物的清除[22]。对于生命体征平稳、神志清楚、无消化道出血和食管胃底静脉曲张、非妊娠期等的轻度中毒者，如缺乏洗胃条件，可考虑给予机械催吐、吐根碱促进胃内毒物呕吐排出。不建议中、重度中毒患者催吐，以免呕吐物反流，误吸入气管。洗胃作为清除胃内毒物最主要的措施至今已有190余年，但目前国外循证医学认为洗胃对毒物的清除作用有限[23]，大部分患者并未获益，反而增加了误吸、消化道出血及心搏骤停的风险，故不主张常规洗胃。在我国洗胃应用得非常广泛，被认为是减轻或避免毒物吸收最常用的方法之一。洗胃的时机越早越好，最好是中毒后1 h内。洗胃液一般用35 ℃的0.9%氯化钠溶液，每次300～500 mL，直至洗出的液体清亮无味。唐侠[24]采用改良洗胃法有效缩短了ChE的复活时间，减少了并发症的发生。

导泻一般在催吐或洗胃后进行，常用的导泻剂有大黄、硫酸镁、甘露醇以及复方聚乙二醇电解质散，可口服或经胃管注入。临床上一般联合应用导泻剂与吸附剂活性炭。活性炭的表面积>1 000 m2/g，内部为多孔结构，可安全有效地吸附中小分子毒物，吸附速度快且容量大[25]。

3.2排除已吸收毒物 血液灌流(hemoperfusion，HP)是血液净化中首选用于消除已溶解在血液中的毒物的方式，但HP清除毒死蜱的作用尚待商榷。国外研究认为，毒死蜱属于小分子物质，而HP主要是吸附大中分子物质，且HP在清除毒物的同时也会不同程度地吸附血液中的解毒药物，增加中毒症状反跳的风险[26]。国内研究认为，HP的排毒效果明显，尤其是对于中毒剂量较大、中毒症状明显的患者[27]。王麒麟等[28]发现，早期HP不仅可以显著降低血液中毒物的浓度，还可以清除常用溶剂苯和二甲苯，并有效提高患者血液中ChE的活性，加速复活速度，减少解毒药物的用量。HP不能纠正患者的水、电解质及酸碱平衡紊乱，可降低血液中血小板、白细胞、凝血因子等的水平，当患者出现肾功能不全或多器官功能障碍综合征时，应考虑联合应用血液透析或连续性肾替代治疗。胡凯[29]发现，血浆置换联合HP可有效提高患者血清ChE的水平，抑制机体炎症反应的发生，但血浆置换所需的血浆量大，血浆来源有限，价格昂贵，因而难以在临床推广应用。韩小年[30]指出，在常规应用解毒剂的基础上，连续输注新鲜同型红细胞悬液或全血3～5 d，可有效提高患者血液中ChE的活性。对于强化利尿的排毒效果尚缺乏有力的循证医学证据，且存在发生肺水肿、脑水肿、低血钾等严重并发症的可能，不予常规推荐。

3.3解毒药物

3.3.1抗胆碱能药物 阿托品兴奋呼吸中枢、抑制外周胆碱能神经症状的作用强，自20世纪50年代开始用于解毒，疗效非常好[31]。目前推荐阿托品尽早足量静脉注射，一般首次剂量按照轻度2～4 mg、中度4～10 mg、重度10～20 mg，若静脉注射10 min后症状未缓解可重复给药，必要时每5 min给药1次。维持剂量为轻度0.5 mg/(4～6 h)，中度0.5～1 mg/(2～4 h)，重度0.5～1 mg/(1～2 h)，症状好转后逐渐减量至停用[32]。阿托品不能缓解烟碱样症状，对毒蕈碱样受体无选择性，且中毒剂量、救治时间、洗胃程度以及个体差异都会影响阿托品的敏感性，因此必须坚持个体化用药原则，既要确保及时阿托品化，又要防止阿托品过量或中毒。

盐酸戊乙奎醚(长托宁)对中枢神经和外周神经的毒蕈碱样受体、烟碱型受体都具有较强的亲和力，在外周神经主要是作用于毒蕈碱样受体1、3、4，对毒蕈碱样受体2(心脏)和5(眼)的作用较弱。因此判断“长托宁化”时应主要观察口干、皮肤干燥、肺部湿啰音减少或消失，而瞳孔扩大和心率增快不作为参考。一般根据患者的病情分级决定盐酸戊乙奎醚的用量，首次剂量轻度1～2 mg、中度2～4 mg、重度4～6 mg，维持剂量轻度1 mg/12 h，中度、重度1～2 mg/(8～12 h)。该药肌内注射2 min后起效，20～30 min后血药浓度达峰值，半衰期为10.34 h，改善全身微循环的作用优于山莨菪碱[32]。Wang等[33]指出，救治轻、中度中毒患者时，山莨菪碱可完全替代阿托品，而抢救重度中毒患者时不能完全替代阿托品，尤其是心动过缓者。

东莨菪碱是一种莨菪烷生物碱，通过竞争性拮抗毒蕈碱样受体发挥作用，对中枢和周围神经均有作用。相较于阿托品，东莨菪碱能抑制大脑皮质，从而产生镇静作用；对心脏、胃肠道以及支气管平滑肌的作用较弱，抑制腺体和眼平滑肌的作用较强，但持续时间短。Lusthof等[34]发现，东莨菪碱通过血脑屏障的能力强，建议有中枢神经系统中毒症状的患者使用。山莨菪碱是一种非选择性蕈碱样受体阻断药，抗胆碱能作用低于阿托品和东莨菪碱，但安全治疗剂量是阿托品的10倍以上，对中枢神经系统的毒性较东莨菪碱低。Eisenkraft和Falk[35]指出，山莨菪碱除发挥类似于阿托品的药理作用外，还能通过保护线粒体呼吸链酶的活性，减轻线粒体损伤。

3.3.2肟类复能剂 复能剂不仅能与毒死蜱直接结合使其失去毒性，复活被抑制的ChE，还具有较弱的抗胆碱作用，可降低神经突触间隙和神经肌肉接头处的Ach，从而有效缓解中毒症状[36]。目前临床常用的复能剂有氯解磷定、碘解磷定、双复磷、甲磺磷定等，其中氯解磷定的药效是碘解磷定的1.5倍，且不与血浆蛋白结合，不透过血脑屏障，主要经肾小管排出，在体内无蓄积，是临床上首选的复能剂，通常与阿托品早期、足量、联合、重复应用。目前尚无循证医学证据证明，高剂量复能剂能缩短患者的机械通气时间、降低患者的死亡率[37]。当氯解磷定静脉注射速率超过500 mg/min时，可引起轻度乏力、眩晕、恶心、头痛等不适，静脉给药剂量达50～100 mg/kg时可产生恶心、呕吐、昏迷、抽搐等不良反应，严重者还会导致死亡。世界卫生组织推荐的氯解磷定的负荷剂量为30 mg/kg，并以8 mg/(kg·h)的速度连续静脉给药[38]。但按照药代动力学计算，氯解磷定给药最佳时间应间隔1～1.5 h，以500～1 000 mg/h静脉滴注。Lin等[39]认为，氯解磷定的剂量应根据患者的APACHEⅡ评分及血清丁酰胆碱酯酶的活性变化决定。黄杨等[40]采用静脉持续泵入氯解磷定，增加日总量，延长用药时间的方法，取得了良好的效果。

3.3.3脂肪乳剂 脂肪乳剂最初是用于解救局部麻醉药中毒，后来发现可用于减轻多种亲脂类物质的毒性，其作用机制可能是“脂库”理论，即大量脂质分解毒素，阻止毒物与受体结合，并提供游离脂肪酸稳定心肌[41]。毒死蜱的脂溶性强，脂肪乳剂可作为解毒药物。Uysa和Karaman[42]发现，脂肪乳剂可减轻中毒大鼠的肺部损伤和心脏毒性，联合阿托品、解磷定时可使毒性降至最低。最近一项基于脂肪乳剂安全性的研究表明，20%脂肪乳剂(100 mL)可早期缓解患者的呼吸道症状，纠正高钠血症，缩短机械通气和住院时间，但对患者的血流动力学参数、血液学及生化指标无明显影响，也无不良反应[43]。

3.3.4新型解毒药物 前述解毒药物并不能促进ChE活性的快速恢复[44]，应积极探索新的解毒药物。Jowzi等[45]发现，咯利普兰、米力农、己酮可可碱等选择性磷酸二酯酶抑制剂对毒死蜱诱导的人淋巴细胞毒性的衰减、恢复以及保护具有积极作用。Dokuyucu等[46]指出，咖啡酸苯乙酯可通过减少氧化应激和细胞凋亡减轻毒死蜱所致的肝损伤。张帆等[47]研究表明，重组人对氧磷酶1K192亚型(rHuPON1K192)对毒死蜱中毒导致的大鼠急性肝脏损伤具有保护作用。动物实验发现，仙人掌茎提取物也具有保护肝脏的作用[48]，锌离子具有潜在的神经保护作用[49]，褪黑素可减轻睾丸和垂体的氧化应激反应[50]，槲皮素纳米脂质体可改善免疫功能[51]。此外，Tripathi等[52]报道，毒死蜱可影响大鼠的甲状旁腺功能，导致大鼠低钙血症、低镁血症以及高磷血症。Ajilore等[53]指出，镁离子可通过增强正常Na+,K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性，抑制Ach在胆碱能突触中的释放而中和毒死蜱，其可能的机制是镁离子发挥了类似于钙通道阻断药物的作用。

4 小 结

毒死蜱在发展中国家农村应用得非常广泛，极易获得又不易控制。为从源头上防范急性中毒的发生，必须严格执行安全生产制度，大力推广安全使用技术，加强干预有自杀倾向的高危人群，并努力研发更优质的杀虫剂作为替代品。同时在临床救治中，必须尽早识别和处理生命危象，迅速明确诊断、准确评估病情，立即采取个体化、规范化的处置措施，并适当探索新型解毒药物。