甲状腺微小乳头状癌中央区淋巴结转移的危险因素分析

靳 凯，成绥生，谷瀚博

(内蒙古自治区人民医院甲状腺肿瘤外科，呼和浩特 010017)

近年来甲状腺癌发病率在世界范围内呈上升趋势，2000—2009年甲状腺癌成为美国发病率增长速度最快的恶性肿瘤、年增长率达6.6%，在中国甲状腺癌已位居女性恶性肿瘤第5位、近10年每年发病增幅接近20%，其中甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)占新增病例的50%以上[1-3]。PTMC不等同于早期癌或低危癌，其具有与甲状腺乳头状癌相同的生物学特性，可出现甲状腺外侵犯、颈部淋巴结转移，同时文献报道有0.1%的患者首次发病即可出现远处转移[4]。即便使用超声弹性成像和超声造影作为辅助，受解剖位置及检查技术的限制，术前彩色多普勒超声对中央区淋巴结转移的检出率仍不理想[5]。术前彩色多普勒超声淋巴结未见异常的cN0患者，经术后病理证实中央区淋巴结转移率达29.3%～64.1%[3-4,6]，因此有学者建议所有PTMC患者均应行预防性中央区淋巴结清扫(prophylactic central compartment lymph node dissection，PCCND)[7]。而常规行PCCND可能会增加损伤喉返神经和甲状旁腺的风险，因此有必要关注影响中央区淋巴结转移的临床病理特征。本研究主要分析影响中央区淋巴结转移的危险因素，以期为临床个体化治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年7月至2017年10月内蒙古自治区人民医院甲状腺肿瘤外科收治的285例具有完整病例资料的PTMC患者的临床病理资料。纳入标准：①术后经病理学确诊；②既往未接受过甲状腺手术；③术中接受过单侧或双侧中央区淋巴结清扫术；④具有完整的临床病理资料。排除标准：①多灶癌肿瘤最大直径>1 cm；②同时合并其他病理类型的甲状腺恶性肿瘤；③来源于其他部位，继发于甲状腺的恶性肿瘤；④不能配合本研究，术后随访脱落。

1.2手术方法 根据《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016版)》[8]指导意见结合术中冰冻病理结果采用具体术式：①甲状腺单侧腺叶及峡部切除+同侧中央区淋巴结清扫；②全甲状腺切除+单侧中央区淋巴结清扫；③全甲状腺切除+双侧中央区淋巴结清扫。中央区淋巴结清扫范围：以舌骨平面为上界，无名静脉为下界，颈总静脉为外侧界，如需行单侧中央区淋巴结清扫则以气管为内侧界，包括甲状腺周边、气管旁、气管前及喉前淋巴结[9]。

1.3观测指标 临床病理特征包括性别、年龄、肿瘤直径(多灶癌以肿瘤最大直径进行统计)、肿瘤是否侵犯甲状腺被膜、多癌灶、癌灶累及甲状腺双叶、合并桥本甲状腺炎、术后病理证实中央区淋巴结转移。根据术后是否存在中央区淋巴结转移将患者分为中央淋巴结(+)及中央淋巴结(-)。复查所有患者术后第1天、术后1周及1个月甲状旁腺功能及血电解质。采用门诊电子病历及电话回访对术后患者进行随访，监测甲状旁腺功能减退及声音嘶哑状况。

1.4统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，采用非条件Logistic回归进行多因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1PTMC患者临床病理特征分析及术后随访 285例PTMC患者中男64例、女221例，男女比例为1∶3.45；年龄22～69岁，平均(46.9±12.0)岁，其中年龄<45岁147例(51.58%)，≥45岁138例(48.42%)；肿瘤直径2～10 mm，平均(5.88±2.05) mm，肿瘤直径>5～10 mm的患者167例，肿瘤直径≤5 mm 118例(58.60%)；甲状腺被膜受侵犯88例(30.88%)；多灶癌95例(33.33%)；癌灶累及甲状腺双侧腺叶(含累及峡部)74例(25.96%)；合并桥本甲状腺炎61例(21.40%)；出现中央区淋巴结转移86例(30.18%)。285例患者均接受术后随访，随访时间7～24个月，平均(16.6±3.9)个月。出现术后声音嘶哑5例(1.75%)，均于术后3～5个月恢复；出现术后甲状旁腺功能减退17例(5.96%)，均于术后1～8个月恢复。

2.2影响PTMC患者中央区淋巴结转移的单因素分析 对于中央区淋巴结转移率，男性患者高于女性患者，年龄<45岁的患者高于年龄≥45岁的患者，肿瘤直径>5～10 mm的患者高于肿瘤直径≤5 mm的患者，肿瘤已侵犯甲状腺被膜的患者高于肿瘤未侵犯甲状腺被膜的患者，多灶癌患者高于单灶癌患者，病灶累及甲状腺双叶(含累及峡部)的患者高于仅累及单侧腺叶的患者(均P<0.05)；合并桥本甲状腺炎与未合并桥本甲状腺炎的患者中央区淋巴结转移率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3影响PTMC患者中央区淋巴结转移的多因素分析 将单因素分析有统计学意义的相关因素引入非条件Logistic回归模型，结果显示：男性、年龄<45岁、肿瘤最大直径>5～10 mm、肿瘤侵犯甲状腺被膜、癌灶累及甲状腺双叶(含累及峡部)均是影响中央区淋巴结转移的危险因素(P<0.05)。见表2。

3 讨 论

近年来PTMC的发病率已占甲状腺癌总发病率的半数以上[1-3]，并且在甲状腺良性肿瘤术后病理中的偶发率也达5%～12%[10]。传统上认为PTMC属于惰性癌，5年及10年肿瘤生长超过3 mm的比例分别为5%和8%[11]，10年和15年总的整体存活率分别为94.6%和90.7%[12]。但是肿瘤的大小并不能成为评价肿瘤是否会出现侵袭或转移的唯一标准，部分具有高侵袭性亚分型的PTMC患者在疾病早期就可出现局部侵犯或淋巴结远处转移[4]，其局部复发率和远处复发率分别为2%～6%和1%～2%[10,13]。Oh等[5]回顾性分析1 192例PTMC患者的资料，发现术后中央区淋巴结转移率为34%，其中4%的患者中央区淋巴结转移数目超过5枚。Wada等[14]对259例PTMC患者行中央区淋巴结清扫，发现中央区淋巴结转移率达64.1%、侧颈淋巴结转移率达44.5%。本研究结果显示，PCMC患者的中央区淋巴结转移率为30.17%，其中cN0患者占88.1%。

表1 PTMC患者中央区淋巴结转移影响因素的单因素分析

PTMC：甲状腺微小乳头状癌

表2 PTMC患者中央区淋巴结转移影响因素的Logistic回归分析

PTMC：甲状腺微小乳头状癌；-：无数据

目前研究表明，PTMC患者的中央区淋巴结转移是肿瘤局部复发及远处转移的风险因素[6]，通过观察初次手术切除的中央区淋巴结受侵状况及病理亚分型能更好地评估远处转移风险，因此有学者建议所有PTMC患者均应在术中行PCCND[7]。受解剖位置及检查技术的限制，术前彩色多普勒超声对中央区淋巴结转移的检出结果并不理想，有高达29.3%～64.1%的中央区淋巴结转移是通过术后病理证实的[3-4,6]。文献报道CT对PTMC患者中央淋巴结转移的预测率为44.4%[15]，正电子发射计算机断层显像/CT对PTMC患者中央淋巴结转移的预测率为55.0%～67.5%[16]。但鉴于高昂的价格及国情的限制，上述检查项目尚未被国内外指南所推荐。

研究显示，PTMC患者的临床病理特征与中央区淋巴结转移存在相关性，结合术前彩色多普勒超声检查可对术中病灶切除范围及淋巴结清扫时机提供较好的参考[5-6,12]。Xiang等[17]对949例的PTMC患者的多因素分析显示，肿瘤直径>0.5 cm、男性、年龄<45岁、多灶癌、腺外侵犯均是中央区淋巴结转移的危险因素，同时发现有1.16%(11/949)的患者在未出现中央区淋巴结转移时发生侧颈淋巴结跳跃性转移，并建议对PTMC患者行PCCND。Oh等[5]对行全甲状腺切除及PCCND的2 329例cN0 PTMC患者进行回顾分析认为，多灶癌、腺外侵犯、桥本甲状腺炎、肿瘤直径>5 mm、男性、年龄<40岁均是中央淋巴结转移的危险因素。同时发现较其他年龄段患者，年轻男性(<40岁)更易出现大量中央区淋巴结转移(转移数目>5枚)。彭琛等[18]对1 401例的PTMC患者的研究表明，男性、年龄<45岁、多灶癌、腺外侵犯、肿瘤直径>6 mm及双侧多发癌灶均是中央区淋巴结转移的危险因素。本研究结果显示，男性、年龄<45岁、肿瘤最大直径>5 mm、肿瘤侵犯甲状腺被膜、癌灶累及甲状腺双叶(含累及峡部)均是影响中央区淋巴结转移的危险因素。

虽然PTMC预后较好，但总体上其对放疗及化疗均不敏感，部分亚分型对放射性碘治疗也不敏感，且存在去分化为低分化癌和(或)未分化癌的可能[19]。因而初次手术对原发灶的切除范围和淋巴结转移癌的清扫就显得尤为重要。2015版美国甲状腺协会指南[13]及2014版英国甲状腺协会(British Thyroid Association，BTA)指南[10]均推荐对单病灶、低风险的PTMC患者行单侧腺体切除，这与2016版中国抗癌协会专家共识[8]的推荐相近。而对于cN0 PTMC患者是否需行PCCND各国指南差异较大，2015版美国甲状腺协会指南强推荐对非侵袭性的cN0 T1或T2甲状腺乳头状癌无需行PCCND，2014版BTA指南建议cN0 PTMC是否需行PCCND应根据实际情况通过分析各危险因素后实行个性化决策，2016版中国抗癌协会专家共识建议在有技术保障的条件下行PCCND。对比发现2016版中国抗癌协会专家共识与2014版BTA指南有关PCCND的内容更为接近，在当前国内多数医院尚无法鉴别甲状腺乳头状癌亚分型的情况下，PCCND能更好地清除潜在的淋巴结转移癌、降低局部复发率。虽然有研究认为cN0甲状腺癌行PCCND会增加暂时性喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能减退的风险[20]，但随着近年来对颈部淋巴结分布的深入理解[7,9]，以及喉返神经监测仪及纳米碳负显影的广泛应用，上述并发症的发生率已显著降低。本研究的285例患者中，出现术后声音嘶哑5例，术后甲状旁腺功能减退17例，上述患者的并发症均在术后1年内恢复、未发生永久性损伤。Barczyński 等[21]对640例甲状腺乳头状癌患者的回顾性分析证实，与单纯行全甲状腺切除相比，PCCND并未增加术后的永久性喉返神经及甲状旁腺的损伤率，同时发现患者10年疾病特异生存率由92.8%提高至98%、局部控制率由87.6%提高至94.5%，并建议年手术量少于50例的术者应慎行PCCND。同时有研究认为，对全甲状腺切除的患者同期给予PCCND可以减少潜在的亚临床转移灶对甲状腺球蛋白的干扰，有利于术后通过复查甲状腺球蛋白监测肿瘤局部复发及远处转移[22]。

综上所述，目前临床中对于PTMC的病灶切除范围及淋巴结清扫时机仍存在较大争议。本研究认为，当PTMC患者具有男性、年龄<45岁、肿瘤直径>5～10 mm、肿瘤侵犯甲状腺被膜、癌灶累及甲状腺双叶等临床病理特征时，易出现中央区淋巴结转移，术中应积极行PCCND。临床中应在遵循指南建议的情况下，根据患者自身状况及意愿，制订个体化治疗方案，旨在使患者获最大效益。