苯甲醛参与的C-N酰化反应研究进展

杨 春

（浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心， 浙江 杭州 310014）

0 前言

酰胺键广泛存在于天然产物，药物和高分子材料中[1]。近年来，许多酰胺类化合物已被证明能有效治疗癌症[2]，阿尔茨海默病[3]和高血压[4]。所以酰胺键的构建在有机合成中是非常重要的。常见的构建酰胺键方法有，用羧酸衍生物进行酰化，氧化亚胺来构建酰胺键，重排反应等[5]。而用苯甲醛作为酰化试剂，因其原子经济性高，安全，绿色等优点近年来受到了广泛的关注。

1 伯胺

伯胺的与苯甲醛类化合物的酰化反应报道较多。2008年，Reddy[6]就开发出了一种不需要添加剂的氧化偶联方法。收率达到了75%（Scheme 1）。

Scheme 1

2012年，Ghosh课题组[7]报道了用廉价的铜催化的氧化酰化方法（Scheme 2）。这种方法能够以较高的收率合成伯、仲、叔胺类化合物，而且反应条件温和。一些手型胺类化合物也能在不消旋的情况下合成相应的酰胺。与此同时，这种方法还能高效地合成抗心律失常药N-乙酰基普鲁卡因胺。

Scheme 2

Ghosh课题组[8]又开发了以硫酸亚铁为催化剂，TBHP为氧化剂，碳酸钙作为碱的氧化酰化体系。该体系对伯胺，仲胺的酰化同样有效（Scheme 3）。

Scheme 3

2016年，Guo等人[9]报道了钴催化的脱氢偶联反应（Scheme 4）。在反应过程中，钴和碘离子起到共催化的作用。作者提出，TBHP分解产生的tBuO·/tBuOO·才是活性氢的捕捉单位，而不是IO-/IO2-/IO3-。

Scheme 4

2 仲胺

仲胺与苯甲醛类化合物的反应报道也比较多。Seo课题组[10]在2008年报道了一种用Ln[N（SiMe3）2]3（Ln=La， Sm， and Y）作为催化剂的酰化反应 （Scheme 5）。催化酰化反应的活性La＞Sm≈Y。该反应体系下不用添加氧化剂、碱。在不加热，无光照的条件下就能有较高的收率，产率高达98%。

Scheme 5

2012年，Zhu等[11]开发了一种CuI和吡啶衍生物共催化的反应体系，并且应用到仲胺的氧化酰化反应中（Scheme 6）。该体系只用了少量的铜和吡啶衍生物，就能高效地催化芳香醛的酰化反应，而且反应的副产物是水。肉桂醛与仲胺的反应同样适用于该反应体系。同时，空气作为一种绿色的氧化剂也参与该反应，是一种安全、绿色、经济的合成酰胺的方法。

Scheme 6

2015年，Deshidi等[12]在不加金属催化剂的条件下进行酰化反应（Scheme 7）。成功的完成了仲胺与芳香醛的交叉脱氢偶联反应，产率达到了82%。

Scheme 7

2015年，Yang等[13]实现了在不加金属催化剂的条件下脂肪醛和芳香醛的酰化反应（Scheme 8），伯胺和仲胺都能得到相应的酰化产物，而且反应条件温和。与此同时，该反应在有机溶剂和水溶液中都能进行。

Scheme 8

2016年，Saikia课题组[14]将分散的钯纳米颗粒固定在一个氨基功能化的纳米级金属MIL-101（Cr）上。 由此产生的 Pd/NH2-MIL-101（Cr） 是一种有效的异构催化剂，它可以利用过氧化氢作为氧化剂，在无溶剂条件下，对醛类进行氧化处理。同时，催化剂很容易就能回收和再循环，没有任何显著的催化活性损失。Saikia利用该催化剂实现了无溶剂条件下仲胺的氧化酰化反应（Scheme 9）。

Scheme 9

3 酰胺

酰胺类化合物与苯甲醛类化合物的酰化反应报道的比较少。2008年，Wang等[15]开发了一种铜催化的酰化反应方法（Scheme 10）。在NBS的参与下能合成一系列的酰胺化合物。是一种简单、经济、实用的合成酰胺的方法。

Scheme 10

2012年，Zhang等[16]在不添加其他试剂的条件下，用Shvo’s催化剂实现了醛类与内酰胺、恶唑烷酮、咪唑啉二酮的酰化反应（Scheme 11）。其中，α，β不饱和醛参与的酰化反应收率较高。

Scheme 11

2013年，Bian等[5]用钯催化酰胺与醛完成交叉脱氢偶联反应（Scheme 12）。该反应对甲基、氟、氯、溴等官能团有很好的适应性。反应经历了PdⅡ/PdⅣ循环，收率达到了 81%。

Scheme 12

2013年，Wang等[17]用铁作为催化剂实现了酰胺与醛的氧化偶联反应 （Scheme 13）。作者提出，反应过程中醛与催化量的卤素生成了酰卤中间体，促进了酰化反应，提高了产率。

Scheme 13

2016年，Aruri课题组[18]首次实现了酰胺与醛在无金属催化剂的条件下的偶联反应（Scheme 14）。甲苯与苄醇同样适用于该I2/TBHP催化体系。作者提出，该反应同样是经历了自由基反应的过程。在H2O18的标记实验中说明，甲苯做酰化试剂时，酰胺中的O来源于水。

Scheme 14

4 小结

苯甲醛是一个应用十分广泛的试剂，近年来苯甲醛的氧化酰化反应受到了广泛的关注。与传统的羧酸衍生物酰化相比，苯甲醛的氧化酰化具有原料更稳定，绿色，原子经济性高等优点。目前伯胺与仲胺的氧化酰化反应研究的较多，而酰胺的氧化酰化反应研究的相对较少。因此，酰胺与苯甲醛的氧化酰化反应研究具有广阔的发展前景。