氧化应激诱导的糖尿病肾病的中医药研究进展（综述）

孙 平 王彤雪 李廷恩 许惠玲 刘 芳 王晓歌

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的微血管病变，近年来发病率显著增加，已成为发达国家慢性肾脏病（CKD）的首位病因，也是我国终末期肾病的重要病因，故防控形势严峻。DN的发病机制较为复杂，近年来，氧化应激诱导的肾组织损伤成为国内外研究的热点，中医药在改善氧化应激、延缓糖尿病肾病进展方面确有疗效。

1 氧化应激与DN发病机制

正常机体组织经代谢反应会生产一系列氧化物，又称氧自由基，如超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH-）、次氯酸（HOCL）、过氧化氢（H2O2）、脂质过氧化物（RO-、ROO-与ROOH）等[1]，统称为活性氧簇（ROS）。如果机体受到不良因素刺激，导致ROS产生过多或清除减少，打破了体内氧化与抗氧化系统之间的动态平衡，就会出现氧化应激，使组织细胞损伤。Ceriello教授曾提出“共同土壤”学说，认为氧化应激是高血糖环境下通过多种途径引起机体损伤的共同基础[2]。

近年研究发现氧化应激（OS）在DN发生发展中扮演着重要角色。一方面，糖代谢紊乱可以直接刺激机体产生大量活性氧（ROS），影响肾小球血管通透性及血液流动力学的变化，导致肾小球高内压、高灌注、高滤过；ROS可以直接或间接攻击细胞，引起细胞凋亡和肾纤维化；ROS还参与了肾系膜基质增生和细胞外基质重构以及介导肾脏炎症发生，加速DN的进展。另一方面，机体清除自由基能力下降，如超氧化物歧化酶(SOD)使肾脏严重而持久的细胞损伤，同时，高糖环境诱导细胞多种代谢紊乱,产生大量的晚期糖基化终产物（AGEs）、晚期氧化蛋白产物（AoPPs）等多种病理产物，会加重肾脏的病理性损伤。

2 中医学对DN及氧化应激的认识

糖尿病肾病属于中医学“水肿”“下消”“肾消”“尿浊”“关格”等范畴。《灵枢·五变》云：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”病久阴损及阳，脾肾衰败，水湿潴留，泛溢肌肤，则发为水肿；过食肥甘厚腻，脾失健运，酿湿生热，或某些疾病后，湿热余毒未清，蕴结下焦，则发为尿浊；脾肾衰惫，气化不利，湿浊毒邪内蕴三焦，则发为关格。现代医家多将本病的基本病机归纳为本虚标实、虚实夹杂之证，消渴迁延日久，耗气伤阴，水湿、痰浊、瘀血蕴结于肾，发为本病，其中又以血脉涩滞、瘀血痹阻为核心。吕仁和[3]提出“微型癥瘕”学说，消渴病分为脾瘅期、消渴期、消瘅期三期，热、郁、痰、瘀蕴结，其形成和发展贯穿DN的始终。仝小林等[4]将T1DM和T2DM导致的DN分称为“脾瘅肾病”与“消瘅肾病”，认为DN的基本病机为虚、瘀、浊，而虚为基本条件，瘀是核心病机，浊是最终结局。近年来，大量研究结果显示这些病因病机与DN的氧化应激反应关系密切。庞博等[5]认为清热解毒药具有抗氧化、抗炎等作用，从而能起到保护肾脏的功能。王彩丽[6]通过动物实验表明，益气养阴活血方通过降低DN大鼠肾组织蛋白羰基含量，可能起到预防和控制DN肾脏的氧化应激，降低氧自由基对肾脏的损害作用。

3 中医药在改善DN氧化应激方面的应用

3.1 中药单体及提取物的应用 李瑞杰等[7]将银杏叶提取物用于DN大鼠实验中，结果表明银杏叶提取物能减轻氧化应激及继发的炎症反应从而对DN肾脏起到保护作用。王琛等[8]动物实验表明女贞子提取物可通过调节链脲佐菌素DN大鼠糖脂水平，有效纠正糖脂代谢紊乱，并能有效抑制肾皮质氧化应激反应，减轻肾脏损伤。马丽芬等[9]通过动物实验证实，在DN中，姜黄素通过Nrf2和AMPK信号通路抑制氧化应激和脂质积累，逆转葡萄糖引起的肾小球基底膜病理生理改变,从而发挥肾脏保护作用。梁薇等[10]将益智仁-乌药醚提取物用于DN建模大鼠的实验中，得出结论益智仁-乌药醚提取物可能通过升高SOD，降低MDA达到抗氧化应激的作用，延缓DN的进展。刘海霞[11]通过临床研究发现黄芩苷能明显促进SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的表达，且能减少糖尿病肾病患者尿蛋白、改善早期肾脏功能。

3.2 中成药的应用 沈晓喻等[12]将60例早期DN患者分成对照组和观察组，观察组患者在对照组的基础上加用金水宝胶囊，3个月后观察，得出结论金水宝胶囊联合厄贝沙坦片能够显著降低早期DN患者MAU和氧化应激水平，有效保护肾功能，延缓疾病进展。胡昱月[13]把134例早期老年DN患者随机分为两组，观察组患者在与对照组相同治疗的基础上再予以益肾化湿颗粒，2个疗程后发现益肾化湿颗粒降低机体内氧化应激水平，保护内功能的同时对肾脏起到保护作用。徐贵华等[14]将66例DN患者随机分为两组，对照组患者予以常规治疗，治疗组患者加用黄葵胶囊，结果表明黄葵胶囊能有效清除体内的氧自由基、减轻氧化应激损伤。

3.3 中药验方专方的应用 刘洪等[15]将106例早期DN患者随机分为观察组（培元通络方组）和对照组（尿毒清颗粒组），8周后观察发现，两组患者治疗后血清SOD活性显著升高，血清ROS、MDA水平均明显降低,且观察组患者血清氧化应激指标改善优于对照组，表明培元通络方能显著减轻DN的氧化应激反应。李宁等[16]临床试验发现，通络益肾方联合雷公藤多甙片治疗DN较单用雷公藤多甙片疗效更显著，其能更有效的减少DN患者蛋白尿量、减轻体内的氧化应激反应及延缓肾功能恶化，从而控制DN的进展。吴晓艳等[17]将98例早期DN患者分为两组，对照组患者加用缬沙坦，研究组患者在此基础上加用参芪地黄汤加味，治疗后两组患者MDA水平均较治疗前下降，SOD和GSH－Px水平均较治疗前显著升高，且研究组患者较同期对照组升高更为显著，从而证实益气养阴活血化瘀法联合缬沙坦治疗早期DN可改善患者的氧化应激和状态，改善肾功能，延缓肾损害进展。张并璇等[18]动物实验研究表明，糖肾方通过降低肾脏NADPH氧化酶表达，使ROS减少，从而抑制Nrf2入核，起到抗氧化应激、减轻肾损伤的作用。胡爱民等[19]将糖肾煎用于DN大鼠的实验表明，糖肾煎可以使血清及肾皮质MDA水平降低，SOD、GSH-Px活性升高，由此得出结论糖肾煎治疗DN的作用机制与其改善模型大鼠氧化应激有关。

3.4 中医其他治法的应用 王漫等[20]将144例DN患者随机分为对照组和观察组，两组患者均常规治疗，对照组患者取肾俞、太溪、三阴交、阳陵泉、悬钟、关元、手三里等穴，观察组患者采用调理脾胃针法，取合谷、曲池、中脘、阴陵泉、足三里、血海等穴。治疗6个疗程后观察发现，两组患者血浆MDA、PCO、8-OHdG较治疗前明显下降，观察组患者SOD活性升高，观察组患者较对照组改善明显，从而得出结论调理脾胃针法能够改善DN患者抗氧化应激反应的能力，从而起到保护肾功能的作用。

4 总结与展望

糖尿病肾病以微血管病变为主，随着疾病进展，逐渐累及肾功能及组织结构。其发病机制复杂，主要与糖代谢异常、氧化应激、脂质代谢紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、炎性因子、遗传易感性有关，而氧化应激在其发病机制中发挥着重要的角色，抗氧化应激也成为治疗DN的新靶点。治疗糖尿病肾病的西药比较少，作用机制也比较单一比较局限，而中医药对于糖尿病肾病的治疗和保护作用日渐凸显，尤其是在抗氧化应激方面具有独特的优势。本文通过对中医药单体及提取物、中成药、专方验方以及其他治法的研究，明确了中医药在改善氧化应激状态，延缓糖尿病肾病进展方面确实能发挥理想的治疗效果，丰富了糖尿病肾病的治疗方法。在临床工作中还应积极开展大规模的循证医学研究，充分发挥中医药治疗糖尿病肾病的优势。