肿瘤患者临床特征与免疫检查点抑制剂疗效及患者预后关系的研究进展△

张智博，李晔，李涛，胡毅，焦顺昌，汪进良

解放军总医院肿瘤内科，北京 100853

免疫检查点在维持正常的生理性免疫平衡、保护正常组织免受病理反应性的损伤方面发挥着重要的作用。然而，肿瘤细胞能够利用免疫检查点抑制T淋巴细胞的抗肿瘤作用，以逃避机体免疫系统的识别和攻击。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）能够解除此种抑制，激活T淋巴细胞的抗肿瘤作用，而且不良反应相对化疗较轻，抗肿瘤作用持续时间较长[1-3]。但ICI治疗的总有效率较低，因此，如何筛选免疫治疗的优势人群显得尤为重要。疗效预测标志物有助于优势人群的筛选。目前，临床常用的疗效预测标志物主要包括程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）、高肿瘤突变负荷（tumor mutation burdon，TMB）、高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）和错配修复基因缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR），然而这些指标的获取多数需要对肿瘤组织进行检测，获取较困难，且预测效能不高，因此，如何寻找便捷、可靠的疗效预测标志物是免疫治疗领域亟待解决的问题。肿瘤患者的一般临床资料的获取较容易，且与ICI治疗的疗效及患者的预后有关。因此，本文对肿瘤患者临床特征与ICI疗效及患者预后关系的研究进展作一综述，以提高临床医师对该领域的认识。

1 临床特

1.1 性别

研究发现，女性患者的免疫力强于男性患者[4]，分析这种差异可能与患者免疫治疗后的预后有关。Conforti等[5]对肿瘤患者性别与免疫治疗后患者预后的关系进行Meta分析，本分析共纳入11 351例晚期肿瘤患者，其中，男性患者7646例（67%），女性患者3705例（33%），结果显示，免疫治疗组与对照组相比，男性患者的总体死亡风险降低了28%（HR=0.72，95%CI：0.65～0.79），而女性患者的总体死亡HR降低了14%（HR=0.86，95%CI：0.79～0.93）；男性患者的预后明显优于女性患者（P＜0.01）。然而Jiang等[6]进行的Meta分析结果显示，男性患者中，免疫治疗组患者的无进展生存时间（progress free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）均明显长于化疗组患者（HR=0.76、0.69，P＜0.01）；同样，女性患者中，免疫治疗组患者的OS明显长于化疗组患者（HR=0.70，P＜0.01），但两组患者的PFS比较，差异无统计学意义（HR=0.99，P＞0.05）；且该研究未发现肿瘤患者的性别与肿瘤免疫治疗后患者的预后有关。因此，肿瘤患者的性别与免疫治疗的预后是否有关有待进一步研究证实。

1.2 年龄

高龄患者的免疫状态相对较差，因此，年龄常被用于评估患者的免疫状态及对治疗的耐受性。一项关于NSCLC免疫治疗的Meta分析结果显示，年龄＜65岁患者中，免疫治疗组患者的PFS和OS均长于化疗组（HR=0.80、0.71，P＜0.05）；而年龄≥65岁患者中，免疫治疗组患者的OS明显长于化疗组（HR=0.69，P＜0.01），PFS未见延长（HR=0.89，P＞0.05）[6]。Betof等[7]对254例转移性黑色素瘤患者的临床资料进行回顾性分析，按照年龄的不同将患者分为＜50岁组（n=57例）、50～64岁组（n=85例）、65～74岁组（n=65例）、≥75岁组（n=47例），研究结果显示，各组患者的中位OS和中位PFS相似。多项临床研究亦均未发现年龄与肿瘤患者免疫治疗后的预后有关[6-9]。然而，Nosrati等[10]回顾性分析了肿瘤患者的年龄与PD-1抑制剂疗效的关系，结果显示，年龄≥65岁者使用PD-1抑制剂的疗效较年龄＜65岁者更好（OR=0.55，P＜0.05），提示年龄与PD-1抑制剂的疗效有关。因此，年龄与免疫治疗的疗效及患者预后的关系尚存争议，有待进一步研究。

1.3 肿瘤家族史

肿瘤的发生具有遗传易感性，有肿瘤家族史的患者可能对免疫治疗更加敏感。一项关于ICI治疗晚期肿瘤的多中心回顾性研究结果显示，有肿瘤家族史患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为45.2%和68.8%，无肿瘤家族史患者的ORR和DCR分别为24.7%和52.6%，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明有肿瘤家族史患者的疗效优于无肿瘤家族史患者[11]。在dMMR的发生率方面，有肿瘤家族史患者较无肿瘤家族史者高，因此，其TMB更高，从而产生更多的肿瘤新生抗原；同时，有肿瘤家族史患者的患病时间相对较早，患者的免疫功能相对更好，这可能是ICI对有肿瘤家族史患者的疗效更好的原因。

1.4 体力状态评分

体力状态（performance status，PS）普遍用于肿瘤治疗方案的制订和对肿瘤患者预后的判定。一项纳入124例晚期NSCLC患者的回顾性研究发现，应用纳武单抗治疗后，PS评分≥2分者的预后较PS评分＜2分者差，即使PD-L1表达阳性的患者亦未能够从纳武单抗的治疗中获益[8]。Park等[12]对应用纳武单抗治疗的159例NSCLC患者的预后进行分析，结果显示，PS评分≥2分者的OS明显短于PS评分＜2分者（HR=2.1，P＜0.01）。另一项关于纳武单抗治疗晚期NSCLC的回顾性研究得出了相似的结论，结果显示，PS评分≥2分者的预后较PS评分＜2分者差，OS和PFS均明显缩短（HR=2.49、1.89，P＜0.01）[13]。PS评分越高，肿瘤患者的PS越差，预后本身也就越差，至于与免疫治疗后患者预后的关系如何，可能还需要更多的研究和多因素的分析来揭示。

1.5 远处转移

一项派姆单抗对恶性黑色素瘤和NSCLC的脑转移灶的疗效评估结果显示，派姆单抗对恶性黑色素瘤和NSCLC的脑转移灶的改善率分别为22%和33%，研究认为派姆单抗在脑转移灶的治疗中是安全、有效的[14]。一项关于PD-1/PD-L1治疗NSCLC的Meta亚组分析结果显示，未发生脑转移的患者较发生脑转移患者的死亡风险降低了29%，OS明显改善（HR=0.71，P＜0.01）；因此，发生脑转移是影响患者预后的危险因素[6]。Bagley等[13]回顾性分析了接受纳武单抗治疗的NSCLC患者的预后情况，结果显示，发生肝转移患者较未发生肝转移者的OS缩短（HR=2.13，P＜0.05），提示肝转移是影响NSCLC患者预后的危险因素。另有研究也认为，与发生肝转移者相比，纳武单抗对未发生肝转移者的疗效更好（OR=0.34，P＜0.01）[10]。晚期肿瘤多存在远处转移，与未发生远处转移的患者相比，发生远处转移患者（尤其肝转移和脑转移患者）对ICI治疗的疗效和预后更差。

1.6 吸烟

吸烟是基因不稳定的主要因素之一，吸烟可导致TP53突变，并与肿瘤高TMB有关[15-17]。TMB越高，肿瘤新抗原的表达越多，免疫治疗的疗效可能越好[18]。一项针对晚期NSCLC患者的Meta分析结果显示，免疫治疗组中有吸烟史与无吸烟史患者的 OS 获益相似（HR=0.69、0.79，P＞0.05）[19]。Kim等[20]对吸烟与免疫治疗后NSCLC患者预后的关系进行了Meta分析，结果显示，吸烟与免疫治疗后NSCLC患者的预后有关（P＜0.05）。在一线治疗中，接受免疫治疗的有吸烟史者较接受化疗的有吸烟史者的PFS有获益趋势，但差异无统计学意义（HR=0.85，P＞0.05），而接受免疫治疗的无吸烟史者较接受化疗的无吸烟史者的PFS明显缩短（HR=2.30，P＜0.01）。在二线以上的治疗中，接受免疫治疗的有吸烟史者较接受化疗的有吸烟史者的死亡风险降低了30%（HR=0.70，P＜0.01），而接受免疫治疗的无吸烟史者与接受化疗的无吸烟史者的OS比较，差异无统计学意义（HR=0.79，P＞0.05）。Hellmann等[21]根据吸烟情况将患者分为无吸烟组（＜100根）、轻度吸烟组（≤5包年）、既往吸烟（＞5包年且戒烟＞1年）及持续吸烟组（未戒烟），结果显示，既往吸烟及持续吸烟组患者的ORR明显高于无吸烟组和轻度吸烟组（P＜0.05），且免疫治疗有效者的烟草暴露量高于无效者（50包年vs36包年，P＜0.05）；然而各组患者的PFS并未随着吸烟暴露量的增加而延长，PFS与戒烟时间亦不相关。一项针对纳武单抗治疗PD-L1高表达的NSCLC患者的临床研究将患者分为无吸烟组（＜100根）、轻度吸烟组（≤10包年）和重度吸烟组（＞10包年），各组患者的PD-L1表达均衡；结果显示，重度吸烟组患者的TMB明显高于不吸烟及轻度吸烟组（8.2/MBvs4.1/MB，P＜0.01），两组患者的ORR相似；在PD-L1高表达的患者中，重度吸烟患者的PFS（4.8个月vs3.29个月，P＞0.05）和缓解持续时间（duration of response，DoR）（17.7个月vs10.8个月，P＜0.05）长于无吸烟及轻度吸烟患者[22]。吸烟患者，尤其重度吸烟患者，TMB较高，肿瘤的免疫原性更强，因此免疫治疗的疗效更好；即使在PD-L1高表达的患者中，重度吸烟者较无吸烟及轻度吸烟患者的免疫治疗疗效更优。

1.7 放疗史

肿瘤局部放疗能够促进肿瘤相关抗原和损伤相关模式分子的释放，进而激活机体免疫系统发挥抗肿瘤作用[23-24]。Shaverdian等[25]通过KEYNOTE-001试验发现，派姆单抗治疗NSCLC前，接受放疗者的预后较未接受放疗者好，中位PFS和中位OS均延长（6.3个月vs2.0个月，10.7个月vs5.3个月，P＜0.05）。但是，一项关于纳武单抗治疗NSCLC的多中心回顾性研究结果显示，无放疗史患者与有放疗史患者（接受放疗的时间为6个月内）的PFS相似（HR=0.65，P＞0.05），研究认为，既往接受放疗不是免疫治疗疗效的预测因素[26]。然而以上研究均为回顾性研究，难免存在偏倚，既往是否接受放疗与ICI疗效的相关性仍需进一步研究。

1.8 化疗史

化疗作为抗肿瘤治疗的主要方法，通过细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，由于其选择性差、毒性强，传统观点认为化疗对免疫系统具有一定的损伤和抑制作用[27]。然而，Kaderbhai等[28]进行的一项多中心回顾性研究显示，一线化疗有效者后续接受纳武单抗治疗的有效率为60%，而一线化疗无效者后续接受纳武单抗治疗的有效率仅为20%，二者比较，差异有统计学意义（P＜0.01），表明患者对一线化疗的反应与免疫治疗的疗效有关。理论上，化疗导致肿瘤细胞死亡可释放肿瘤相关抗原，而一线化疗有效者能够释放更多的肿瘤相关抗原刺激机体发生抗肿瘤的作用，因而免疫治疗的疗效更好。然而肿瘤患者对一线化疗的反应能否预测免疫治疗的疗效及预后仍需进一步研究。

1.9 免疫相关不良反应

免疫治疗可激活免疫系统，在抗肿瘤的同时对正常组织和器官亦产生损害，从而引起免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）。多项研究发现irAE与ICI的疗效有关。Freeman-Keller等[29]在应用纳武单抗治疗恶性黑色素瘤患者的过程中发现，出现irAE者较未出现irAE者的预后更好；亚组分析结果显示，皮疹和白癜风与免疫治疗后患者的预后有关，免疫治疗后出现皮疹和白癜风的患者的OS较未出现皮疹和白癜风患者延长（HR=0.423、0.184，P＜0.05）。Sanlorenzo等[30]研究发现，免疫相关的皮肤不良反应与肿瘤缓解时间的延长有关（P＜0.01）。一项派姆单抗治疗恶性黑色素瘤的前瞻性研究显示，白癜风与免疫治疗的疗效有关，出现白癜风患者的ORR高于未出现白癜风的患者（71%vs28%，P＜0.05）[31]。同样，有学者发现，在免疫治疗中，出现免疫性垂体炎和免疫性关节炎患者的疗效更好[32-33]。然而，在易普利姆玛治疗恶性黑色素瘤的临床研究中，并未发现irAE与疗效有关，出现irAE患者的疗效与未出现irAE患者的疗效相似[34]。irAE由激活的自身免疫反应所引起，涉及全身各个组织和器官，然而并非所有的irAE均与疗效和预后有关，因此，对于irAE与ICI疗效和预后的关系，仍需要进一步深入研究。

2 外周血生物标志物

肿瘤的发生、发展与慢性炎症有关[35]。中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）均可反映机体的炎性状态，然而NLR指标更加敏感。研究发现，晚期肿瘤患者的NLR升高[36-37]。乳酸脱氢酶（lactic acid dehydrogenase，LDH）是能量代谢的重要酶类，存在于所有组织细胞的细胞质内，当细胞受损后可释放入血，导致外周血中的LDH升高。多项研究发现，外周血生物标志物如ANC、NLR、CRP、LDH与免疫治疗的疗效及患者的预后有关，简述如下。

2.1 ANC

中性粒细胞代表机体的炎性状态，而炎性反应能够促进肿瘤的发展。一项纳武单抗治疗NSCLC的回顾性分析发现，免疫治疗前，ANC低者免疫治疗的疗效更好[38]。Soyano等[39]对晚期NSCLC进行的一项回顾性研究得到了相似的结论，研究认为，PD-1抑制剂对基线ANC低的晚期NSCLC患者的疗效优于基线ANC高的晚期NSCLC患者。然而Parikh等[40]进行的研究并未发现基线ANC具有预测疗效的价值，但首次治疗后，免疫治疗对外周血ANC≤4200/mm3者的疗效较ANC＞4200/mm3者更好（OR=6.8，P=0.05）。以上研究均为小样本回顾性研究，证据级别不高，因此，ANC能否作为免疫治疗疗效的预测标志物有待进一步临床试验研究。

2.2 NLR

外周血NLR反映了机体的炎性状态。多项研究表明，NLR的升高与实体瘤患者的不良预后有关[41-43]。一项关于ICI治疗晚期肿瘤患者预后的Meta分析结果显示，免疫治疗后，基线NLR高的患者OS和PFS均明显缩短（HR=1.63、1.78，P＜0.01）[44]。Sacdalan等[45]进行的一项Meta分析同样认为，免疫治疗后，基线NLR高的患者的预后较差，OS和PFS亦均明显缩短（HR=1.92、1.66，P＜0.01）。Suh等[9]研究发现，免疫治疗6周时的NLR具有预测晚期NSCLC预后的价值，NLR高者的OS和PFS均明显短于NLR低者（HR=3.9、15.09，P＜0.01）。目前研究认为NLR与肿瘤患者免疫治疗后的预后有关，然而NLR作为动态指标，其检测时机尚未明确，且NLR阈值尚无统一标准，因此，NLR作为预测预后的生物标志物指导临床工作还需更加深入的研究。

2.3 LDH

研究发现，治疗前，恶性黑色素瘤患者中，外周血LDH≤2.5倍正常值上限者较LDH＞2.5倍者更能从派姆单抗的治疗中获益[46-47]。Castro等[48]回顾性分析了94例NSCLC患者ICI治疗前后LDH的变化情况，其中，66.67%的肿瘤进展者的LDH水平升高（P＜0.05）；治疗前LDH＜400 U/L者的OS获益优于LDH≥400 U/L者（HR=0.45，P＜0.05）。另一项纳武单抗治疗NSCLC的回顾性研究同样显示，治疗前，外周血LDH≥222 U/L者的死亡风险较LDH＜222 U/L者增加1.21倍，OS缩短（HR=2.21，P＜0.05）[38]。不仅治疗前LDH水平与免疫治疗的疗效有关，有学者亦认为，免疫治疗前后LDH的动态变化与免疫治疗后患者的预后有关，免疫治疗后LDH升高者的预后差[49]。以上研究均表明LDH能够预测肿瘤患者免疫治疗的预后；免疫治疗前LDH基线高者，其免疫治疗后的预后较差，而LDH正常者往往能从免疫治疗中获益，治疗后LDH升高预示着肿瘤患者的预后较差。

2.4 CRP

肿瘤常引起炎性反应并伴随外周血CRP的升高，CRP通常作为急性系统性炎症指标，其升高与肿瘤负荷的增加和疾病进展有关[50]。Oya等[8]回顾性分析了124例接受纳武单抗治疗的NSCLC患者的预后情况，结果显示，免疫治疗前，CRP＜1.0 mg/dl组的ORR高于≥1.0 mg/dl组（8.3%vs25%，P＜0.05），PFS也有所延长（HR=0.48，P＜0.05），这表明治疗前CRP低者较CRP高者的疗效及预后更好。研究发现，CRP在恶性黑色素瘤中同样具有预测作用，免疫治疗前外周血CRP正常者的预后更好，而CRP增高者的预后较差[51-52]。Shibata等[53]对接受帕姆单抗一线治疗的晚期NSCLC的临床资料进行回顾性分析，研究纳入PD-L1高表达、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阴性且ALK融合阴性的患者，结果显示，免疫治疗6周时，CRP高者较CRP低者的预后更好，研究认为帕姆单抗治疗6周时CRP的变化对ICI的疗效具有预测作用。

3 展望

近年来，ICI凭借良好的临床疗效和较低的不良反应发生率受到广泛的关注，然而ICI的总有效率偏低。可预测疗效的生物标志物有助于获益人群的筛选，推动晚期恶性肿瘤的个体化、精准化治疗。目前临床常用的疗效预测标志物如PD-L1、TMB、dMMR和MSI-H的可及性较差，且不能准确地预测疗效。肿瘤患者的临床特征与免疫治疗的疗效有关，如性别、年龄、肿瘤家族史、PS评分、远处转移、吸烟史、放疗史、化疗史、irAE、ANC、NLR、LDH、CRP等，然而这些研究结论尚存争议，有待今后开展大样本的前瞻性研究加以验证。随着对免疫疗效预测标志物研究的不断深入，临床特征与分子标志物的关系以及临床特征与免疫治疗疗效和患者预后的关系将被更多的研究揭示，也将为ICI的临床应用提供更多的指导，从而让更多的肿瘤患者获益。