常见放射性核素在骨转移癌伴骨痛中的应用进展

王洪娇，王晓楠，王丹

1四平市第一人民医院核医学科，吉林四平136001

2杭州市第一人民医院干诊科，杭州310006

乳腺癌、肺癌、前列腺癌及多发性骨髓瘤是较容易出现癌性骨转移的恶性肿瘤。骨转移癌是肿瘤患者常见的并发症之一，其发生率超过50%，是原发性骨肿瘤总发生率的35～40倍[1]，顽固性骨痛为骨转移癌患者的主要临床症状。外科手术、药物治疗、放疗及化疗为骨转移癌伴骨痛患者常用的治疗方式，主要目的为缓解患者的疼痛程度，延长患者的生存时间，但临床应用效果仍有待提高[2]。近年来，放射性核素在骨转移癌伴骨痛患者中的应用成为临床研究的热点，该方式不仅能够减轻患者的骨痛程度，还能够有效抑制骨转移灶的进展。本文就放射性核素在骨转移癌伴骨痛患者中的应用作一综述，以期为临床治疗提供参考。

1 骨转移癌简述

骨为恶性肿瘤患者较常见的转移部位，其发生率，仅低于肺转移及肝转移。Guo等[3]研究表明，50%以上的前列腺癌、乳腺癌和肺癌患者有发生骨转移的风险。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端为恶性肿瘤高发骨转移部位，且多为成骨和破骨混合性骨转移。肿瘤患者发生骨转移时，其肿瘤细胞可大量释放破骨细胞激活因子，对破骨细胞的骨质吸收作用进行刺激，增加骨质吸收量，导致溶骨破坏现象；并且肿瘤细胞还可以分泌前列腺素、乳酸等致痛因子，使患者出现顽固性骨痛症状。

2 放射性核素在骨转移癌中的应用

放射性核素是指不稳定的原子核，能够自发性地放射α、β、γ射线等，通过衰变最终发展成为稳定的核素。用于临床治疗的放射性核素需要满足以下几点要求：①有适宜的射线种类及能量。作为临床治疗的放射性药物，放射性核素应能够发射α射线（6 MeV）、β射线（1 MeV）或中子，且不发射或少发射γ射线或X射线。因为α、β射线的电离密度大，传能线密度高，相对生物效应强，临床治疗效果好。如镭-223（radium-223，223Ra）、锶-89（strontium-89，89Sr）、钐-153（samarium-153，153Sm）。②有适宜的半衰期。用于临床治疗的放射性核素的半衰期不能太短，以10天以上为宜。③有较高的安全性。人体接受放射性核素治疗时，体内所得的放射性核素及其衰变产物所引起的不良反应应较小，并且体内清除率应较高，以免增加对机体的损伤；另外，放射性核素的比活度及放射性纯度要高。

骨转移癌伴骨痛的治疗是国内外学者研究的重点之一，止痛剂、内照射放疗、激素治疗及全身放射治疗等为骨转移癌伴骨痛患者的主要治疗手段[4]。近年来，以放射性核素治疗为主的射线相关性治疗在骨转移癌及骨痛的控制中发挥了重要作用，该方式主要是将放射性核素集中引入患者的病变部位，利用放射性核素衰变过程中发射出的不同射线种类对病变组织进行抑制、破坏，使肿瘤细胞代谢紊乱或凋亡，其中放射出的α、β射线的射程短，在杀死肿瘤细胞的同时，对患者病灶周围组织的影响较小，安全性高[5]。近年来，放射性核素在临床中的应用范围不断扩大。

2.1 223Ra在骨转移癌治疗中的应用

223Ra属于α粒子发射体——镭的天然放射性同位素，放射性较强，可以发射出α射线，但组织穿透能力弱，与β射线相比，其引起的造血系统不良反应相对较低[6]。223Ra的半衰期为11.43天，在衰变过程中，可以发出4个能量平均的5.7 MeV的α粒子（2个中子、2个质子），释放的能量是整个衰变周期总能量的95%。223Ra具有较高的亲骨性，主要应用形式为223RaCl2（223Ra的二氯化物），临床应用高浓度放射性粒子非选择性的照射骨的表面组织，能够准确地作用于靶细胞，且α粒子发射体的高线性能量转移可以造成邻近肿瘤细胞中的双链DNA断裂，经部分细胞途径的介导能够诱导细胞凋亡，实现抑制骨转移的临床效果。223Ra是美国食品药品管理局首个批准的有延长骨转移癌伴骨痛患者生存期、缓解疼痛程度的放射性药物。223Ra能够模拟及替代钙，沉积于人体骨转换部位，同时其发射出的α粒子对局部肿瘤细胞有杀灭作用[7]。223Ra在静脉注射10 min内主要被骨吸收，且可持续吸收254 h，而其他器官及组织的吸收量非常少，223Ra经血液循环系统可被迅速清除。223Ra离开血液循环系统后，仅在骨及胃肠道停留，且主要以粪便的形式排出，少部分223Ra可早期经尿液排出。

温耀安等[8]报道了关于31例晚期骨转移癌伴骨痛患者的Ⅰ期临床试验，首次对患者注射223RaCl2治疗，结果显示，患者的耐受性良好，骨痛症状得到了良好的缓解，且无严重血液系统不良反应发生，仅有轻微可逆的骨髓抑制现象；随访1年后，20例患者仍存活，且均未出现肾脏、肝脏、血液系统等延迟不良反应。温耀安等报道的一项Ⅱ期临床试验中，将有典型骨痛现象且未接受体外放疗的100例伴有骨转移的去势抵抗性前列腺癌患者作为研究对象，将患者分为4组，分别单次静脉注射223RaCl2，药物剂量分别为5、25、50 kBq/kg及100 kBq/kg，2周后，疼痛缓解效果和止痛药物剂量呈正相关；8周后，4组患者的疼痛缓解率分别为40%、63%、56%、71%，发现药物剂量最大组患者的疼痛缓解率最高，且所有患者均耐受。

2.2 153Sm在骨转移癌治疗中的应用

153Sm的辐射类型主要为β、γ射线，核反应中的热力学中子捕获反应为153Sm的主要来源，153Sm不易转为同位素，所以能够在目标位点聚集。153Sm的乙二胺四亚甲基膦酸（153Sm ethylene diamine tetramethylene phosphonic acid，153Sm-EDTMP）为153Sm的主要应用形式，其半衰期较短，仅为40.6 h，但亲骨特性及亲肿瘤特性较高，对周围人群辐射影响大，因此需要做好防护措施[9]。骨转移癌患者接受153Sm-EDTMP治疗后，药物吸收率为50%～65%，能够聚集在骨损伤部位，浓度高于健康骨组织的5倍，注射后3 h骨吸收剂量可达到峰值，患者接受放射治疗8 h后，能够完全通过肾脏清除，患者在治疗1～4周后药物开始发挥作用，且作用可持续2～17周[10]。153Sm引起的不良反应主要为骨髓抑制，血小板及白细胞计数暂时性下降为骨髓抑制的主要表现形式。

古志明[11]将126例广泛转移性骨肿瘤且伴有骨痛症状的患者作为研究对象，分别给予153Sm治疗（153Sm组）和89Sr治疗（89Sr组），结果显示89Sr组患者的骨痛总缓解率和骨转移灶治疗总有效率分别为92.1%、80.9%，均高于153Sm组的77.8%、63.5%；两组患者均未发生严重不良反应，仅在治疗4～6周时出现白细胞下降及血小板下降现象，未给予特殊治疗，停药后患者可自行恢复。表明在骨转移癌伴有骨痛患者的治疗中，89Sr的治疗效果高于153Sm。但153Sm具有治疗期间可实施骨显像技术检查的优势，有利于患者治疗效果的监测，且价格相对便宜，经济性高，同时也能够有效缓解患者的骨痛症状，可以一定程度上抑制转移病灶的发展，具有较高的临床应用价值。但153Sm的半衰期短，因此要求患者需要在最短的时间内完成治疗，以免影响治疗效果。

2.3 89Sr在骨转移癌治疗中的应用

89Sr于2005年被作为放射性药物应用于临床，其属于单纯β射线放射性核素，γ射线放射率仅为0.01%，平均能量达580 keV，半衰期为50.5天，在人体软组织内的穿透率为2.4 mm，其生物化学特性与钙相似[12]。89Sr的主要应用形式为89SrCl（289Sr的二氯化物），通过静脉注射的方式应用于患者，且能够定向聚集在骨转移病灶，用药10天后药物浓度可达到峰值。与人体正常组织相比，89Sr在骨转移病灶的聚集量要高出2～25倍，并且89Sr在骨转移病灶内的生物半衰期大于50天，但治疗作用能够持续3～6个月但在正常骨组织内的生物半衰期仅为14天；89SrCl2聚集发射的β射线在集中照射肿瘤病灶的同时，还能够抑制前列腺素、缓激肽的产生，阻断痛觉冲动的传导，从而达到止痛效果[13]。另外，在临床应用过程中，89Sr主要对靶组织进行照射，对周围正常组织的照射剂量小，安全性较高。89Sr引起的主要不良反应为骨髓抑制，临床表现为血小板与白细胞计数减少等。

刘恒超等[14]对30例骨转移癌伴骨痛患者进行89SrCl2治疗，剂量为1.48～1.85 MBq/kg，静脉注射，每天1次，6天为1个疗程，每月治疗1个疗程，治疗后，患者的骨痛缓解率为73.3%，骨转移病灶治疗有效率为33.3%，生存质量评分提高率为53.3%，且所有患者均未出现明显的肝肾功能不全现象，有5例患者治疗2～4周后有白细胞减少或血小板计数下降现象，经对症治疗后恢复，表明89Sr治疗能够有效缓解骨转移癌患者的骨痛症状，且不良反应发生率低；在上述研究中，治疗后有4例患者出现暂时性骨痛加重现象，可能是局部病灶受到β射线照射后出现水肿、出血现象，局部神经压迫加重导致，局部反应消退后患者的疼痛症状得到缓解。但在临床治疗中，89Sr容易衰变为88Sr或86Sr，对治疗粒子的纯度以及治疗效果造成不良影响，因此为了确保治疗效果，临床应用时要对药物剂量进行合理控制。

3 注意事项

在骨转移癌伴骨痛的治疗中，虽然放射性核素有良好的应用价值，但为了保证治疗效果及安全性，需要注意以下两点内容：①严格把握适应证。经影像学、病理学、临床表现及骨显像技术确诊为骨转移癌者；骨显像结果显示为多发性骨质异常，于破坏区凝聚者；伴随严重骨痛症状，或自身不能耐受化疗及手术治疗者；肝肾功能正常，且血常规结果显示白细胞计数＞3.5×109/L，血小板计数＞75×109/L者；原发肿瘤治疗无效者。②明确禁忌证。患者已经发展至恶性肿瘤晚期，或接受多次放化疗后症状未得到改善；前期接受放化疗或者细胞毒素治疗，骨髓功能抑制严重者；肝、肾功能及血常规结果异常者；骨转移灶位于脊柱且合并有病理性骨折、骨质破坏或瘫痪者。

4 小结与展望

骨是多种恶性肿瘤发展至晚期的常见转移位点，且大多数患者伴有不同程度的骨痛症状，该症状出现可能与人体运动功能、感受器及自主性功能失调等因素有关，给予患者放射性核素治疗，可以有效缓解患者的疼痛程度，抑制转移病灶的发展，同时还能保留患者骨骼完整，不影响患者的骨骼功能。223Ra、153Sm及89Sr均为常见的医用放射性核素，在缓解骨痛及抑制骨转移病灶方面均有良好的应用价值。但放射性核素还不能有效预防骨转移新病灶产生，可能是由于正常或早期轻度代谢异常改变的局部病灶组织摄取的药物剂量较少导致的，所以不能达到抑制新病灶产生的治疗效果，且现阶段对该方面的研究较少，尚无明确定论，还需进一步深入探究。近年来，相关学者也不断对放射性核素在肿瘤治疗中的应用价值进行研究，新的放射性核素也逐渐被发现及应用，未来可为临床治疗工作提供更加良好的条件。