淋巴瘤治疗进展

□ 刘雁飞 刘卫平

淋巴瘤是一组起源于淋巴结或淋巴组织中淋巴细胞的恶性肿瘤。根据2016年世界卫生组织《淋巴造血系统肿瘤分类》，淋巴瘤的病理类型多达70余种，可划分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，后者又可分为B细胞淋巴瘤与NK/T细胞淋巴瘤。近年来，在传统放化疗基础上，随着靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等技术的开展，淋巴瘤治疗效果越来越好，真正成为了一种可治愈的疾病。

一、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤的治疗效果较好，早期患者可达80%以上的治愈率，晚期患者治愈率也可达50%以上。目前常用的一线治疗方案为ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪），对于肿瘤负荷大、具有预后不良因素的患者可选用增强剂量的BEA⁃COPP方案（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪、强的松），同时可根据患者病情配合局部放疗。如果一线治疗后病情出现复发或进展，应该改为二线挽救方案化疗序贯自体造血干细胞移植，这样患者依然有第二次治愈的机会。

不适合进行移植或者移植后复发的患者，可以考虑新药治疗或者入组临床试验。维布妥昔单抗（Brentuximab Ve⁃dotin）是一种抗CD30的耦合抗体，Ⅱ期研究结果显示总有效率为72%，完全缓解率为33%，因此2011年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗复发难治经典型霍奇金淋巴瘤，目前该药也已获得中国国家药监局的批准。免疫检查点抑制剂药物，如PD1/PD-L1单克隆抗体，也有很好的疗效，有效率可达60%以上，且副作用可耐受，2017年被美国和欧盟批准用于治疗自体造血干细胞移植及移植后进行了Brentuximab vedotin治疗但病情复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤患者。目前已经有1个国产PD-1抗体获得中国国家药品监督管理局批准，另有数个同类产品尚在临床试验阶段或等待审批的过程中。

二、B细胞淋巴瘤

在B细胞淋巴瘤中，最常见的类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其他类型包括滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等。抗CD20单克隆抗体的出现明显提高了B细胞淋巴瘤的治疗效果，如R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松）治疗DLBCL可获得2/3的治愈率。对化疗敏感的复发患者，仍需考虑造血干细胞移植治疗。

近年来，众多针对B细胞受体信号传导通路的小分子药物也取得了不错的效果。Polatuzumab vedotin是一种抗CD79b的耦合抗体，单药治疗复发难治B细胞淋巴瘤的总有效率为54.8%，联合利妥昔单抗治疗的总有效率可达77.8%。Copanlisib是一种PI3K抑制剂，正在中国进行临床验证，治疗复发难治滤泡性淋巴瘤的总有效率达到59%。伊布替尼是一种BTK抑制剂，已被批准用于治疗复发难治套细胞淋巴瘤及慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。我国自主研发的新型布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼（Zanubruti⁃nib）也即将上市，该药治疗复发难治套细胞淋巴瘤的有效率为84%，完全缓解率为59%。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是近年较热门的治疗方法。Axicabta⁃gene ciloleucel针对CD19的CAR-T细胞疗法，在复发难治DLBCL患者中的总有效率为82%，其中完全缓解率为54%，中位随访15.4个月，40%的患者继续保持完全缓解，该疗法已经获得美国食品药品监督管理局的批准。目前有100多项针对CD19和其他靶点抗原的CAR-T临床试验在中国开展，部分研究获得了很好的效果，并且耐受性良好。

三、T/NK细胞淋巴瘤

T/NK细胞淋巴瘤的一线治疗仍以化放疗为主，其完全缓解率在50%～70%，大部分病理类型5年总生存率仅约30%。因此，符合移植指征的患者应该尽早进行造血干细胞移植，改善远期生存期。

西达本胺是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，治疗复发难治外周T细胞淋巴瘤患者的有效率约为40%。普拉曲沙是一种叶酸代谢抑制剂，单药治疗的有效率为30%～45%。Brentuximab vedotin治疗复发难治皮肤T细胞淋巴瘤的总有效率为56.3%，联合化疗治疗初治CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的总有效率高达100%。

总之，自从有肿瘤内科以来，淋巴瘤的治疗一直引领着整个肿瘤治疗的发展方向，而随着越来越多新药新方法的应用，淋巴瘤的治疗效果势必会更上一层楼，这不但使更多患者从低毒高效的治疗中获益，而且也会带来更好的社会经济学效益。