原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗

□ 邓丽娟

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种少见的特殊类型结外淋巴瘤，大约占原发脑肿瘤的4%，占结外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的4%～6%。PCNSL起病时病灶局限于脑-脊髓轴，包括脑实质、脊髓、眼、颅神经以及脑膜。根据患者的免疫状态，PCNSL可分为免疫功能正常人群和免疫缺陷患者两大类，后者主要指获得性免疫缺陷综合征和器官移植后免疫抑制剂治疗的患者。根据美国SEER数据库登记系统的数据，近年来，大于65岁人群PCNSL发病率上升，可能与老龄化有关。PCNSL病理类型主要为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），约占95%。PCNSL具有独特的临床及生物学表现，预后比淋巴结起病的淋巴瘤及其他部位起病的结外淋巴瘤要差。另外，由于其发病率较低，难以进行随机对照临床试验，治疗相关的经验少，临床证据级别较低，因而对于临床医生来说，该病的诊断和治疗均面临不少困难。

临床表现和诊断

PCNSL中位发病年龄为60岁，男性病发率略高于女性。最常见的症状为神经系统受损表现，如认知障碍、运动感觉异常以及颅高压的表现等。头颅MRI的典型表现为颅内异常信号，具体为T1低信号、T2低至同等信号，异常信号影的周围可见水肿带。一旦患者临床表现及头颅影像学检查提示可能是淋巴瘤，应尽量避免在活检前应用激素治疗。活检方式首选颅内占位立体定向活检，这种活检方式损伤小，成功率高。一般不建议开颅手术，只有在存在脑疝风险危及生命时才手术治疗。对于PCNSL患者，快速诊断本身就是最好的治疗。在颅内病灶经病理确诊为淋巴瘤后，应尽快完成分期检查，以明确淋巴瘤侵及的范围，同时除外系统性淋巴瘤（全身是否还有淋巴瘤）继发中枢神经系统侵犯。分期检查包括头颅增强MRI、脑脊液细胞学、眼科裂隙灯检查、胸腹盆CT或PET-CT。60岁以上男性还要行睾丸B超检查以及感染筛查。PCNSL的预后用国际结外淋巴瘤协作组（IELSG）预后评分系统和美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心建立的预后指数（MSKCC）判别。近年来，大家逐渐认识到起病年龄和一般状况是决定PCNSL患者预后的两个最重要因素。

治疗

在过去50年中，PCNSL的治疗策略经历了一个逐步演变的过程。早期手术切除的患者并无明显的生存获益，用全脑放疗（WBRT）治疗有效率较高，但复发率也高，患者中位生存期仅12个月。20世纪90年代，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）联合放疗有部分患者获得长期存活，5年生存率约为30%～50%。但随着长期生存患者的增多，又发现高达40%接受化疗联合WBRT的患者可能发生远期神经毒性，极大损害了患者的生活质量，而神经毒性发生的危险因素包括年龄大于60岁、全脑放疗以及放化疗联合治疗。一项以MTX为基础的诱导化疗后WBRT巩固和观察的大样本随机对照试验结果显示，尽管WBRT改善了患者的疾病无进展生存期（PFS），但全组生存期（OS）无改善，且神经毒性明显升高。

目前认为对PCNSL患者的治疗应包括诱导化疗和巩固治疗两个阶段。诱导化疗方案是以HD-MTX和利妥昔单抗（美罗华）为基础的联合化疗，巩固治疗则以大剂量化疗、ASCT或减量的WBRT，具体的方案依据患者的年龄和一般状况来选择。最近对PCNSL患者的维持治疗也在摸索中。

对于年龄小于65岁的患者，治疗目标应设定为长期生存且尽量减少对生活质量的影响。总的治疗策略为较强的联合化疗诱导后行ASCT巩固，尽量避免WBRT。诱导化疗可选择HD-MTX和利妥昔单抗再联合其他药物，包括其他能透过血脑屏障的静脉化疗药物或口服烷化剂。联合化疗方案有R-MA（利妥昔单抗、HD-MTX、Ara-C），R-MT（利妥昔单抗、HD-MTX、替莫唑胺）、MA⁃Trix（HD-MTX、阿糖胞苷、噻替哌、利妥昔单抗），R-MPV（利妥昔单抗、HD-MTX、长春新碱、甲基苄肼PCZ）等。IELSG20试验在18～70岁PCNSL患者中随机对照比较了HD-MTX和HD-MTX联合Ara-C（MA），发现MA组虽提高了有效率（ORR）和3年OS（46%和32%），但该组半数患者未能完成治疗，且治疗相关死亡率高达8%。后续IELSG32试验在R-MA的基础上，更联合噻替哌组成MATrix方案，ORR高达86%，但血液学毒性明显，4级中性白细胞减低和4级血小板减低的发生率分别为56%和73%。美国学者自2013年来先后报道的CALGB50202试验和RTOG0227试验均采用了联合替莫唑胺（TMZ）的R-MT方案，ORR分别为72%和86%。总体上，建议根据患者一般状况、可选择的药物情况以及各中心的经验选择具体的诱导化疗方案。

对于这部分患者，诱导化疗达CR后建议行ASCT巩固治疗。由于WBRT可能具有远期神经毒性，近10余年来，多个病例数不多的2期临床研究尝试对年轻PCNSL患者采取大剂量化疗或AS⁃CT替代WBRT进行巩固治疗，总体可行性好，治疗相关死亡率多数在0%～13%，部分报道3年或5年OS可达70%以上。IELSG32试验首次对70岁以下PCNSL患者诱导化疗后进行随机对照分组，分别进行ASCT和WBRT巩固治疗，尽管随访时间仍偏短，目前结果显示两种诱导方式有效性相当，耐受性均良好，WBRT组有增加神经毒性的趋势。因此，对于年轻PCNSL患者，仍首选ASCT作为巩固治疗。

对于年龄65～75岁的老年患者，治疗目标依然为长期生存和生活质量。但这部分患者治疗耐受性相对较差，且不能常规选择进行自体造血干细胞移植，故治疗策略为适当强度的诱导化疗后行减量WBRT或进行维持治疗。一项对783例≥60岁的PCNSL患者进行荟萃分析显示，MTX化疗改善了生存，而MTX联合口服化疗与联合静脉化疗相比，生存无差别，WBRT虽然改善了生存，但神经毒性发生率高。近年来，有研究者尝试对达到完全缓解（CR）的PCNSL患者行减低剂量的WBRT巩固治疗（23～30Gy）可减低神经毒性而不影响疗效。综上所述，我们建议对老年PCNSL行减量MTX联合口服化疗诱导治疗，巩固治疗可考虑减量WBRT或直接进入维持治疗。

年龄超过75岁的极高龄患者往往起病时伴意识障碍，常卧床，合并症多、重要脏器功能差、治疗耐受性差，总体预后极差。因而该部分患者的治疗目标为适当延长生存的同时兼顾考虑生活质量。这些患者往往生存期短，可选择毒副作用较小的利妥昔单抗口服，并可早期行WBRT。在治疗过程中尤其需要注意预防感染、监测治疗副反应。

PCNSL复发率高，且大部分发生于治疗结束后的头两年。2003年报道NABTT96-07试验中单药HD-MTX治疗PCNSL的，研究者对达CR患者进行了为期11个月、每4周一次的MTX维持治疗。近年来，学者们开始尝试对PCNSL患者进行口服药物维持治疗，如RTOG0227研究中在R-MT诱导及WBRT巩固治疗后进行TMZ口服维持9个月，该试验2年OS达81%。但总体上来说，维持治疗研究较少，值得进一步探索。

鞘内注药及眼受累的治疗：由于每平方米体表面积≥3g/m2的HD-MTX已经可在脑脊液中达到有效浓度，同时尚无有效证据显示鞘内注药能改善患者的生存，因此接受HD-MTX的患者是否还需要进行鞘内注药尚有争议。近年来PCNSL临床试验中均不要求鞘内注药。如患者治疗前同时存在脑膜受累，可行脑脊液检查和鞘注。不能接受HD-MTX患者或复发难治患者，可行腰穿鞘注。诊断时或治疗中发生眼受累的比例较低，这些患者可在诱导化疗结束后行眼局部放疗。

约10%～15%的PCNSL患者对诱导化疗原发耐药，即使是初期治疗有效的患者，复发率也高达50%。如果一线治疗不规范或不能接受大剂量化疗患者，复发率会更高。约90% PCNSL复发后仍局限于中枢神经系统。选择挽救治疗方案时需考虑下列因素：既往治疗方案，是否行WBRT、是否行ASCT、复发时间及复发时年龄。如复发超过一年，挽救化疗中仍可选择HD-MTX，其他化疗药物还包括培美曲塞，一线化疗中未应用过的能透过血脑屏障的静脉或口服药物以及能透过血脑屏障的口服靶向药物，如伊布替尼、来那度胺及替西罗莫司，目前均只有少数病人试验的报道，尚在摸索之中。既往未行放疗的患者可选择WBRT。年轻患者挽救治疗有效后可行ASCT。

PCNSL的疗效评价

PCNSL患者的疗效评价采用国际原发中枢神经系统淋巴瘤协作组（IPCG）标准，该标准综合考虑头颅影像学、CSF细胞学、眼科检查以及是否应用激素这几方面的因素。在临床实践中，由于手术等因素的影响，患者颅内病灶在判定是否CR时常有困难，此时需要进一步随访观察。

总之，PCNSL是一种少见的特殊类型淋巴瘤，老年患者多见，起病时一般情况差，复发率高，预后差。目前一线化疗方案尚无共识，治疗模式建议诱导化疗后巩固治疗，是否需要维持治疗值得探索，期待新的靶向药物。对于疑似PCNSL患者，应尽快以最小的损伤获取病理诊断，确诊后根据患者年龄、一般状况及重要脏器功能选择合适的一线治疗及巩固治疗，在疗效和远期毒性中寻找平衡点，追求最佳疗效的同时兼顾患者的生活质量。