罗 宁,曾俊杰,陈云明,孙志中,张劲松,梁帮宏,胡 银,李 兵,钟 军,王小兵
(1.中国核动力研究设计院,成都 610005;2.四川省放射性同位素工程技术研究中心,成都 610005)
89Sr是一种β放射性核素,半衰期为50.53 d,衰变时主要放出β射线成为稳定的89Y,β-射线能量0.586 MeV(9.6×10-3%)和1.495 MeV(99.99%),γ射线能量0.909 MeV(9.6×10-3%)。1942年,Pecher等[1]发现89SrCl2能减轻骨肿瘤患者的疼痛。Robinson等[2]用89SrCl2治疗500例转移性骨肿瘤患者,80%的患者疼痛缓解。89SrCl2具有一次给药后,止痛时间长,副作用轻微等优点[3],具有良好的市场前景。89Sr有两种制备途径,首先是通过88Sr(n,γ)89Sr反应,利用热中子辐照富集88SrCO3靶料制备89Sr,热中子俘获截面为5.8 × 10-27cm-2(5.8 mb),容易获得比活度高于3.7×109Bq·g-1的89Sr产品[4],满足药典使用要求。其次是通过89Y (n, p)89Sr反应[5],利用快中子辐照天然Y2O3靶料制备89Sr,但其(n, p)反应截面较低,在1×1015cm-2·s-1快中子注量率下仅获得约3.7×108Bq·g-1的89Sr产品[6]。根据药典指标要求,制备高比活度和高纯度89SrCl2溶液产品是关键。目前国内89Sr生产工艺并不完善,相关研究工作中断多年,金属杂质含量过高,缺乏高比活度89Sr产品规模化制备的工艺装置和热实验数据。2015版药典已纳入氯化锶[89Sr]注射液,对产品质量提出了明确要求,随着国内医用同位素市场的快速发展,尽快完成单次居里级高比活度89Sr 制备装置研发,对恢复重要医用同位素产品国产化具有重要意义。中国核动力院的高通量工程实验堆(HFETR)设计功率125 MW,最大热中子注量率6.2×1014cm-2·s-1,世界第三,亚洲第一,适合高比活度89Sr生产。本文利用HFETR辐照建立制备高比活度有载体89SrCl2溶液的工艺过程,包括物理计算、条件实验、靶件加工、堆内辐照、核素提取和分析测量等环节,有望通过本工艺解决国内89Sr产品完全依赖进口的问题。
AG245电子天平:感量为0.1 mg,瑞士梅特勒公司;ORTEC GEM 30185型高纯锗γ谱仪:美国ORTEC公司;Element XR高分辨电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS):赛默飞世尔科技有限有限公司;MAT-262热电离质谱仪:菲尼根玛特公司;屏蔽手套箱:中国核动力院设备制造厂;工艺装置一套:自组装。
88SrCO3:化学纯度>99.9%,88Sr丰度>99.9%,深圳爱索特公司;医用盐酸:四川合升创展医药有限责任公司;灭菌注射用水:四川克伦药业股份有限公司。
对医用盐酸和稀释用水,利用ICP-MS对试剂的Al等重要金属杂质元素进行分析。利用医用盐酸溶解88SrCO3后稀释,利用热电离质谱仪对88Sr等核素丰度进行分析;利用ICP-MS对样品的Al等重要金属杂质元素进行分析。
将88SrCO3粉末装入内靶管中密封,将检验合格的内管按照靶件图册要求装入外靶管中,密封并完成靶件制作。
89Sr的核反应示于图1。将88SrCO3靶件放入高通量工程实验堆(HFETR)热中子注量率约2×1014n·cm-2·s-1的孔道中辐照约28 d,冷却一段时间后继续辐照28 d,出堆。在热室内除去外靶管,取出内靶管并转运至化学处理场所。
为了严格控制89SrCl2溶液产品纯度和质量,设计了专用工艺装置(图2),包括洗涤槽、溶解装置和蠕动泵等部件。其中,洗涤槽与废液槽和酸液容器通过管线连接,溶解装置与过滤装置和酸液容器通过管线连接。主要操作过程如下:将装有SrCO3粉末的内靶管转移到洗涤槽中,通过酸液容器向洗涤槽中注酸,对内靶管进行浸泡,加水清洗后打开内靶管,然后将管内粉末置于溶解装置中,通过酸液容器向溶解装置中加入盐酸,溶解SrCO3粉末后制得89SrCl2溶液。开启抽气泵,将89SrCl2溶液抽入过滤装置,滤液收集到暂存瓶中,然后通过蠕动泵将89SrCl2溶液分装成产品保存。
图1 89Sr的核反应Fig.1 Nuclear reaction of 89Sr
图2 89SrCl2溶液制备工艺装置Fig.2 Process equipment of 89SrCl2 solution preparation
1)89Sr活度
89Sr活度由高纯锗γ谱仪测定。
2) γ杂质
γ杂质活度由高纯锗γ谱仪测定,然后与89Sr活度比较得到γ杂质比例。
3) 金属杂质
利用ICP-MS对Al等金属杂质元素含量进行分析。
根据药典和行业要求,氯化锶[88Sr]注射液(活度浓度约3.7×107Bq·mL-1)中金属杂质Al、Fe和Pb的浓度分别不得高于2 μg·mL-1、5 μg·mL-1和5 μg·mL-1,因此利用ICP-MS对涉及的医用盐酸和水进行杂质分析。结果表明,自制的石英亚沸水金属杂质含量极低,Al、Fe含量小于0.2 μg·L-1,Pb仅为0.01 μg·L-1;注射用水Al、Fe和Pb含量均低于0.25 μg·L-1;用注射用水配制的1 mol/L盐酸溶液Al、Fe和Pb含量分别为0.016 μg·mL-1、0.096 μg·mL-1、0.015 μg·mL-1,比注射液要求的杂质含量低1~2个量级,满足使用要求(表1)。
靶料是杂质的主要来源之一,利用ICP-MS和热电离质谱仪分别对88SrCO3原料的重要金属杂质含量和关键核素的丰度进行分析。结果表明,金属杂质含量明显低于证书标识数据,其中最重要的杂质铝的含量仅为1.3 μg·mL-1;88Sr和84Sr的丰度满足要求(表2)。
表1 试剂中重要金属杂质含量Table 1 Important metal impurities in reagents
表2 88SrCO3中重要金属杂质含量Table 2 Important metal impurities in 88SrCO3
利用新工艺装置对5根88Sr靶件进行化学处理,顺利完成了靶料溶解、溶液过滤和产品分装等操作环节,获得澄清透明89SrCl2溶液。在过滤环节发现黑色粉末存在,且呈现出颜色越深则比活度越高的现象,相关研究正在深入进行。
3.3.189Sr活度
富集度99.9%的88Sr靶料在HFETR热中子注量率约2×1014n·cm-2·s-1的孔道内连续辐照2个炉段。一般而言,确定辐照孔道后,辐照时间越长,锶-89比活度越高,考虑锶-90杂质越来越多,实际上连续辐照时间不能太长(一般要求锶-90/锶-89应小于2×10-6)。结合HFETR的运行规律,靶件采取随堆辐照方式,选择辐照2个炉段约56 d,使得锶-89产品比活度较高,且锶-90杂质不超标,中间冷却10 d或30 d后所得的89SrCl2溶液样品经伽马谱仪测量,89Sr比活度(停堆时刻)为7.77×109~1.08×1010Bq·g-1。一支靶件连续辐照2个炉段可制备约3.7×1010Bq的89Sr样品(表3)。由于每次辐照时辐照孔道和堆芯装载方案并不相同,中子通量也有差别,89Sr样品实测活度有一定的波动。初始溶液活度浓度为3.59×108Bq·mL-1,从体积控制角度对溶液进行了浓缩试验,溶液活度浓度最高达1.21×109Bq·mL-1。
2015版《中国药典》规定89SrCl2注射液中Sr含量范围为6~12.5 mg·mL-1,由于要求活度浓度不低于3.7×107Bq·mL-1,因此,对于有载体89SrCl2溶液与之对应的89Sr比活度必须大于2.96×109Bq·g-1。由于89Sr不断衰变,从实用角度出发,样品比活度应大于3.7×109Bq·g-1。从表3可以看出,利用HFETR较高的热中子注量率辐照制备的89Sr比活度可达最低要求的3倍,质量优良,满足商业使用要求。
表3 89SrCl2溶液活度1)Table 3 Activity of 89SrCl2 solution
注:1) 活度数据均为停堆时刻;
2) 中间冷却10 d;3)中间冷却30 d。
3.3.2杂质核素
图3 89SrCl2溶液伽马谱图Fig.3 Gamma spectrum of 89SrCl2 solution
89SrCl2溶液样品中放射性杂质核素主要为靶料中84Sr通过中子活化反应生成的85Sr,此外,还有通过89Sr (n, γ)90Sr反应生成的极微量90Sr。利用高纯锗γ谱仪测定89SrCl2溶液样品相关核素活度,将杂质核素活度与89Sr活度相比得到γ杂质比例。89SrCl2溶液γ谱图示于图3,能量为909.1 keV的特征峰为89Sr,能量为514.0 keV的特征峰为85Sr。85Sr是主要γ杂质,由核反应84Sr (n,γ)85Sr生成,其他γ核素可忽略不计。根据测量结果,6个89SrCl2溶液样品中的γ杂质含量为0.11%~0.14%,完全满足药典要求的小于1%(表4)。此外,虽然2015版药典89SrCl2注射液核素纯度并无90Sr的要求,但考虑到90Sr半衰期较长,毒性较大,在89Sr制备过程中仍需加以控制。本研究中90Sr的含量通过物理计算得到,在HFETR热中子注量率约2×1014n·cm-2·s-1孔道内连续辐照2个炉段(中间冷却10 d),90Sr/89Sr约1.1 ×10-6,含量极微,满足业内不大于2×10-6的要求,不会对人体造成可察觉的损害。
表4 89SrCl2溶液伽马杂质含量Table 4 Gamma impurity content of 89SrCl2 solution
3.3.3金属杂质
利用ICP-MS对89SrCl2溶液样品中Al等重要金属杂质元素含量进行直接分析,各样品原液Al含量为0.12~7.88 μg·mL-1,Fe含量为0.59~6.48 μg·mL-1,Pb含量为0.05~0.86 μg·mL-1(表5)。不同批次样品活度浓度不同,参照注射液3.7×107Bq·mL-1的规格换算数据,Al含量为0.012~0.31 μg·mL-1,Fe含量为0.054~0.24 μg·mL-1,Pb含量为0.002 1~0.089 μg·mL-1,远低于药典和行业中89SrCl2注射液中Al、Fe、Pb分别不大于2 μg·mL-1、5 μg·mL-1和5 μg·mL-1的要求。
表5 89SrCl2溶液重要金属杂质含量Table 5 Important metal impurities in 89SrCl2 solution
1) 本研究成功完成了高纯度和高比活度有载体89SrCl2溶液制备装置研发,具备单次7.4×1010Bq的处理能力,并进行了系统研究,获得了系列热实验数据,为89Sr产品国产化打下坚实基础。
2) 以高纯88SrCO3为靶料,在热中子注量率约2×1014n/cm2/s的条件下辐照56 d,89Sr产物比活度7.77×109~1.08×1010Bq·g-1(目前国内最高),核纯度高,γ杂质含量为0.11%~0.14%,金属杂质含量显著低于药典限值,各项指标完全满足2015版药典要求,质量优良,可用作生产89SrCl2注射液的原料。
3) HFETR具备每年3.7×1012Bq以上高质量89Sr核素产品的生产能力,利用本工艺装置可完全满足国内每年约1.11×1012Bq的89Sr需求,有望彻底摆脱国内89Sr产品完全依赖进口的制约,并创造显著的经济和社会价值,具有重要意义。