31P(n,γ)32P核反应制备高纯度磷[32P]酸钠溶液

孙志中，陈云明，罗 宁，李 兵，张劲松，梁帮宏，胡 银，郭翔博

(1.中国核动力研究设计院，四川 成都 610005;2.四川省放射性同位素工程技术研究中心，四川 成都 610005)

32P是纯β衰变核素，射线的最大能量为1.709 MeV，半衰期14.26 d，组织内的最大射程为8.6 mm，平均射程为4 mm。因其优良的核性质，32P成为临床上应用最早和最广泛的核素之一[1]。32P在临床上用于治疗真性红细胞增多症、原发性血小板增多症[2]、耳廓假性囊肿[3]等疾病，疗效显著；可制成外用敷贴器治疗某些皮肤病如疤痕[4]、尖锐湿疣[5]、血管瘤[6]等；32P制成的放射性支架可以防止冠状动脉血管成形术后的再狭窄[7]；32P还可缓解骨转移疼痛[8]，应用十分广泛。

32P最早由Lawrence在回旋加速器上利用核反应31P(d,p)32P制得[9]。但是加速器生产成本高，无法满足迅速增长的需求，使得32P生产转向产量较大的反应堆生产。反应堆生产方式主要包括35Cl(n,α)32P、31P(n,γ)32P和32S(n,p)32P。实际上，35Cl(n,α)32P由于产率低没有得到应用，而其他两种方法生产成本较低，被广泛采用。32S(n,p)32P可以制得高比活度的无载体32P，但是需要快中子辐照，并且产品提纯需要精良的设备，处理过程复杂。31P(n,γ)32P的生产方法简单，以天然31P为靶料，热中子辐照后，经简单化学处理可得到产品32P。因32P的热中子截面很小，双中子俘获反应31P(n,γ)32P(n,γ)33P产生的33P可以忽略不计。

本研究利用高通量工程试验堆(HFETR)，以高纯赤磷为靶料，通过核反应31P(n,γ)32P，制备出了高质量的磷[32P]酸钠溶液。

1 实验材料

1.1 主要试剂

赤磷：99.999%，阿拉丁化学试剂公司；浓硝酸：65%，成都市科龙化学试剂有限公司；过氧化氢：30%，成都市科龙化学试剂有限公司；whatman 3MM层析纸：whatman公司。

1.2 主要仪器

YS-01型4π(L.S)活度标准装置：中国核动力研究设计院；ORTEC GEM30185型高纯锗γ谱仪：美国ORTEC公司；Element XR高分辨电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)：赛默飞世尔科技有限有限公司；Mini-Scan型TLC薄层放射性扫描仪：美国BIOSCAN公司。

2 实验方法

2.1 磷酸钠制备条件实验

硝酸溶解赤磷靶料的化学反应原理为：

(1)

(2)

靶料溶解速度主要与硝酸浓度和温度有关，因此研究硝酸浓度与温度对靶料溶解的影响。

2.1.1硝酸浓度

称取300 mg赤磷，分别加入浓度为3、6、9、12、15 mol/L的硝酸100 mL，考察125 ℃下赤磷的溶解时间。

2.1.2温度

称取300 mg赤磷，加入浓度为9 mol/L的硝酸100 mL，考察不同加热温度95、105、115、125 ℃下赤磷的溶解时间。

2.1.3脱色实验

靶料用硝酸溶解后得到黄色溶液，继续蒸发除去硝酸后的残留液仍然带有黄色，可能有少量靶料氧化不完全，加入过氧化氢能起到氧化和脱色的效果。残留液中加浓度为30%的过氧化氢5 mL，蒸发近干，重复直到溶液无色澄清，考察氧化脱色效果。

2.2 磷[32P]酸钠溶液的制备

磷[32P]酸钠溶液的制备包括靶件制备、靶件辐照、外靶管切割、内靶管破碎、化学处理(硝酸溶解、过氧化氢脱色和碳酸钠中和)等工序，制备工艺流程示于图1。

图1 磷[32P]酸钠溶液制备工艺流程Fig.1 Process flow chart for preparation of sodium phosphate [32P] solution

2.2.1靶件制备

靶件由内靶管和外靶管组成。称取300 mg赤磷装入一端熔封、洗净、烘干的石英内靶管中，熔封；再将石英靶管装入材质为6061铝的外靶管中，焊接、充氦、氦质谱检漏和渗透检测(PT)。

2.2.2靶件辐照

将检测合格的靶件放入高通量工程试验堆(HFETR)内辐照，热中子注量率约为1.1×1014n·cm-2·s-1，辐照时间28 d。

2.2.3靶管破碎

外靶管切割后，将石英内靶管取出，放入硝酸溶液中浸泡30 min。去离子水洗涤三次，晾干，石英内靶管破碎后，将靶料转移至250 mL烧瓶中。

2.2.4化学处理

加100 mL 9 mol/L的硝酸溶液于盛靶料的烧瓶中， 125 ℃下加热30 min后靶料溶解完全，在160 ℃下加热溶液蒸至近干，冷却。向蒸发残余物中加30%过氧化氢5 mL，160 ℃下再次蒸发近干，重复2次，最后蒸至近干。加30 mL去离子水溶解，用6 mL 1 mol/L碳酸钠溶液中和至中性，得有载体磷[32P]酸钠溶液。

2.3 分析测定

2.3.1pH

用试管取少量磷[32P]酸钠溶液，滴到经校正的pH试纸上，待试纸颜色变化后，将检测结果与pH试纸颜色比对卡进行对比，确定pH。

2.3.2活度

活度采用4π(L.S)活度标准装置测量，利用单管外推法得到32P溶液的活度。具体测量条件为：高压1 100 V；放大：粗调20，细调12；成形时间：3 μs；门发生器：3.0。

2.3.3γ杂质

γ杂质含量由ORTEC GEM 30185型高纯锗γ谱仪测定，操作条件为：高压3 000 V，成形时间12 μs；样品距探头16 cm。

2.3.4放化纯度

采用纸层析法对放化纯度进行检测，将样品点到whatman 3MM层析纸上，以丙酮-水-氨水-三氯乙酸(60 mL：20 mL：0.5 mL：2.5 g)为展开剂，在展开缸中展开，晾干后用Mini-Scan型TLC薄层放射性扫描仪对纸条进行扫描，确定样品在体系中的停留时间Rf，计算放化纯度。

2.3.5磷含量

磷含量由电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)测定，操作条件为：等离子功率1 250 W，样品气流速1.09 L/min，辅助气流速1.00 L/min，冷却气流速16.79 L/min，

3 结果与讨论

3.1 磷酸钠制备条件实验

3.1.1硝酸浓度

赤磷在不同浓度硝酸中的溶解时间实验结果列于表1。由表1结果可知，溶解速度随硝酸浓度升高而加快。但是，硝酸浓度为3 mol/L时，溶解速度慢，需要24 h；随着硝酸浓度升高，溶解速度迅速加快，硝酸浓度达9 mol/L时，0.5 h即可溶解；但硝酸浓度再升高后，容易发生爆沸，存在较大的安全风险。因此，硝酸浓度为9 mol/L时溶解靶料较为合适。

表1 硝酸浓度对靶料溶解的影响Table 1 Effect of the concentration of nitric acid on the dissolution of target

3.1.2温度

赤磷在不同加热温度下的溶解时间实验结果列于表2。由表2结果可知，赤磷在95 ℃和105 ℃时，溶解速度缓慢；加热温度继续升高，溶解速度加快，115 ℃完全溶解需12 h，125 ℃时0.5 h即可溶解。因此，选择加热温度为125 ℃进行靶料溶解。

表2 温度对靶料溶解的影响Table 2 Effect of temperature on the dissolution of target

3.1.3过氧化氢脱色效果

过氧化氢对赤磷溶解液脱色效果实验结果列于表3。由表3结果可知，溶液用5 mL浓度

表3 产品脱色实验Table 3 Experimental results of decolorization of products

为30%的过氧化氢氧化2次后，溶解液即可无色澄清。

综合以上实验结果：热实验选择硝酸浓度为9 mol/L，加热温度125 ℃，脱色过程为5 mL浓度为30%的过氧化氢氧化2次。

3.2 分析测定

3.2.1pH

实验制备的产品为无色澄清溶液，pH试纸测定的pH约为7.0。

3.2.2活度

经测量得产品32P活度浓度为2.43×109Bq/mL，总活度为8.75×1010Bq，产额2.92×1010Bq/g。

3.2.3γ杂质

γ杂质由γ谱仪测得，谱图示于图2。主要γ核素的能量为1 691.04 keV，根据特征能量可以得出γ杂质核素为124Sb，活度3 515 Bq/mL，其他γ杂质可以忽略不计。磷只有一个核素31P(丰度100%)，且本研究选择高纯赤磷为靶料，因此得到了核纯度很高的磷[32P]酸钠溶液，放射性杂质含量低于0.000 1%，满足《中国药典》(2015年版)要求。124Sb由靶料中的微量杂质123Sb通过核反应123Sb(n,γ)124Sb生成。

图2 磷[32P]酸钠溶液伽马谱图Fig.2 Gamma-ray spectrum of sodium phosphate [32P]

3.2.4放化纯度

放化纯度分析方法采用2015年版《中国药典》(第四部)通则1401的方法，样品的纸层析扫描结果示于图3。由图3结果可以看出，Rf为0.6～0.7，与《中国药典》(2015年版)相符，放化纯度为98.7%。

3.3 磷含量和回收率

经ICP-MS测量，磷含量为6.13 g/L，相对标准偏差2.29%。产品磷的总量为220 mg，回收率为73.6%。

图3 纸层析扫描图Fig.3 Paper chromatogram of sodium phosphate [32P]

本研究在化学处理过程中，将加热温度严格控制在160 ℃，避免了以往加热温度过高生成焦磷酸钠，从而影响产品放化纯度的问题。300 mg赤磷在中子注量率约为1.1×1014n·cm-2·s-1的条件下辐照28 d，得磷[32P]酸钠溶液总活度为8.75×1010Bq，产额2.92×1010Bq/g P。

将本研究制得的有载体磷[32P]酸钠溶液各项技术指标与《中国药典》(2015年版)技术要求对比，对比结果列于表4。由表4结果可以看出，本工艺制得的有载体磷[32P]酸钠溶液，核性质满足《中国药典》(2015年版)的要求，可以用作原料生产放射性药物磷[32P]酸钠盐口服溶液。

表4 溶液指标与2015版药典技术要求对比Table 4 Comparison between solution index and 2015 Pharmacopoeia

4 结论

本研究成功制得了有载体磷[32P]酸钠溶液，其核性质满足《中国药典》(2015年版)的要求，可以用作原料生产放射性药物磷[32P]酸钠盐口服溶液。制备工艺成本低、操作简便、产额高，但是产品回收率为73.6%，工艺条件有待优化。