TRP离子通道在瘙痒中的作用及机制研究进展

郭晶晶，李桂林

(南昌大学基础医学院生理学教研室， 江西 南昌 330006)

瘙痒是一种由多种原因引起的，刺激机体产生强烈抓挠欲望的不愉快感觉[1]。与疼痛一样，瘙痒在某种程度上具有促使机体逃避有害刺激或提示某种疾病发生的保护性作用，是个体生存的第一道防线[1]。根据瘙痒延续的时间长短，痒觉可以分为急性痒(少于6周)和慢性痒(多于6周)。根据不同的临床分型，国际瘙痒研究论坛(IFSH)将瘙痒分为以下4类：① 皮肤源性瘙痒；② 化学因素诱导的瘙痒；③ 由于受损的神经纤维或内脏性疾病，如慢性肾衰竭或肝脏疾病等诱导的瘙痒；④ 心理或精神源性瘙痒。虽然瘙痒不会直接威胁生命，但长期的慢性瘙痒严重影响患者的生活质量，甚至会造成焦虑、抑郁、失眠等中枢神经系统疾病。同时，瘙痒也为家庭和社会造成沉重的经济负担。因此，瘙痒机制受到越来越多的关注。

人类皮肤通过多种感受器来感知外界信息，然后通过各种神经纤维及离子通道传递到大脑感觉皮层。瞬时感受器电位离子通道(transient receptor potential ion channels, TRP)是一种非选择性阳离子通道。近期研究表明，TRP离子通道在瘙痒中起重要作用，本文将对TRP离子通道在瘙痒中的作用及其机制进行综述。

1 瘙痒与疼痛的联系及区别

1.1瘙痒的传导机制痒觉起源于皮肤的外周传入初级感觉神经元，胞体位于背根神经节和三叉神经节，经脊髓再传入大脑的感觉皮层。Aδ-神经纤维和C-神经纤维是主要的传递疼痛和瘙痒的神经纤维[2]。

目前对瘙痒传导机制的研究主要集中在外周及脊髓。在外周，瘙痒信号传导存在多个神经通路，主要有组胺依赖的痒信号通路及组胺非依赖的痒信号通路。组胺依赖的痒信号通路是由对组胺刺激反应敏感，而对机械热刺激反应不敏感的无髓鞘C-类神经纤维传导[3]。组胺可通过组胺H1受体激活磷脂酶C(phospholipase C, PLC)和磷脂酶A2(phospholipase A2, PLA2)，进一步激活瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)通道，引起背根神经节(dorsal root ganglion，DRG) 感觉神经元钙离子内流，最终导致瘙痒的形成[4]。P物质、前列腺素、5-羟色胺也是通过这条通路诱导痒觉产生。组胺非依赖的痒觉信号通路是由对机械热刺激反应敏感的C-类神经纤维传导[3]。组胺非依赖致痒剂(如黑藜豆)通过蛋白酶活化受体2 (proteinase activated receptor 2，PAR2)激活PLC，再激活TRPV1通道或瞬时感受器电位锚蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1)通道，抑制电压门控钾通道的开放，从而使神经元激活[4]。氯喹(chloroquine，CQ)是一种组胺非依赖的致痒物质，通过MrgprA3-TRPA1传导痒觉信息。在中枢，胃泌素释放肽受体(gastrin releasing peptide receptor，GRPR)的神经元位于脊髓背角浅层区域。GRPR的缺失可以明显降低各种致痒剂诱发的抓挠行为，而对痛觉刺激、炎症反应、神经病理性疼痛等没有明显影响。因此，GRPR神经元可作为痒觉特异性神经元，参与痒觉信息的传递[5]。

1.2瘙痒与疼痛的异同点在过去很长一段时间内，由于瘙痒和疼痛的相似性，而且研究人员缺乏适当的工具和手段研究痒的发生及传递机制，瘙痒被认为是疼痛的一种子模式，形成了“强度理论”，即同一组神经元受到较弱的和较强的刺激就会分别产生瘙痒和疼痛的感觉。然而，如前所述，脊髓背根神经节中GRPR缺失会导致痒行为严重缺陷，但是疼痛反应可以保持完整，因而证明了瘙痒与疼痛的产生机制和传导通路是有所区别的。

尽管我们目前已经把瘙痒和疼痛明显区分开来，但这两者之间仍然存在着千丝万缕的联系。如搔抓可以止痒，但会损伤皮肤诱发疼痛，而疼痛可以掩盖或抑制瘙痒；再如阿片类药物虽然可以止痛，但会诱发瘙痒；许多经典的炎性介质不但可使痒觉感受器活化，产生痒觉，也可使痛觉感受器急性敏化，从而增强痛觉感受。Tab 1显示，人们对瘙痒和疼痛在急慢性状态下的异同点已经有了较为深刻的认识。瘙痒和疼痛相互区别又密切相关，虽然是两种不同的感觉，但两者有共同的下游途径。最近的证据表明，TRP通道在瘙痒和疼痛感觉中起主要作用。本文主要阐述TRP通道在瘙痒中的作用。

Tab 1 Similarities and differences between pruritus and pain

2 TRP离子通道与瘙痒

2.1TRP离子通道的定义及分类TRP离子通道最初是在1969年，英国格里弗斯在果蝇的变异体中发现的。当果蝇变异体长时间暴露在强光下时，钙离子瞬时流入其光感受器，因此称为瞬时感受器电位。根据序列同源性，TRP通道可分为6个亚家族：TRPA (ankyrin)、TRPC (canonical)、TRPM (melastatin)、TRPML (mucolipin)、TRPP (polycystin) 和 TRPV (vanilloid)[6]。已经确定在小鼠中有TRP家族成员28种，在人体中包含27种[2]。TRP离子通道可通过多种途径被激活，如胞内或胞外的递质、化学刺激、机械刺激、渗透压，甚至胞内储存钙离子的填充状态都可激活TRP离子通道。TRP通道在视觉、嗅觉、味觉、热感、机械刺激及痛觉等各种感官功能中发挥重要作用[2]。就瘙痒而言，TRPV1、TRPA1、TRPV4在瘙痒中发挥极其明显的作用，其他TRP通道成员也可能促进瘙痒及相关疾病进展。

2.2TRPV1与瘙痒相关介质的研究TRPV1是一种广泛表达于皮肤组织和周围感觉神经纤维的非选择性阳离子通道。TRPV1由432个氨基酸组成，是四聚体结构，有6个跨膜区，在第5、6跨膜区疏水基团构成孔型结构，N端和C端在细胞内侧。辣椒素是TRPV1的特异性激动剂。此外，TRPV1还能够被热(>43 ℃)、酸及一些内源性的配体激活，炎症时炎症部位释放的多种炎性因子也可以直接或间接作用于TRPV1通道[7]。TRPV1在初级感觉神经元、角质细胞、树突状细胞、肥大细胞上都有表达，动作电位的产生、神经肽的释放、钙离子的内流都可以使TRPV1离子通道开放[6]。

2.2.1TRPV1与组胺诱发的瘙痒 组胺是一种众所周知的瘙痒介质，主要通过肥大细胞释放，并通过与组胺H1/H4受体结合，提高神经元内环磷腺苷的水平，诱发瘙痒。研究结果也证明，无论是人或鼠，皮内还是皮下注射组胺都能引发抓挠行为。组胺引起瘙痒的各种途径最终都通过激活TRPV1而产生，故一般认为TRPV1是组胺依赖型瘙痒所必需的[8]。组胺可激发培养的感觉神经元产生内向电流，而TRPV1阻断剂辣椒平(capsazepine)可明显减少这种内向电流的产生。组胺可激发TRPV1和组胺受体共转染的人胚胎肾293细胞产生内向电流，而对单独转染TRPV1或组胺受体的293细胞均不产生内向电流。此外，组胺可引起野生型小鼠感觉神经元的Ca2+内流，但对Trpv1-/-小鼠则不引起Ca2+内流。与野生型小鼠相比，TRPV1敲低的小鼠由组胺诱导的抓挠行为明显减少[8]。由此表明，组胺介导的瘙痒与TRPV1密切相关。

2.2.2TRPV1与蛋白酶介导的瘙痒 蛋白酶活化受体(protease activated receptors, PARs)属于G蛋白偶联受体家族，介导跨膜信号转导，可以被丝氨酸蛋白酶激活，丝氨酸蛋白酶裂解PARs形成新的N-末端序列，体外合成的PARs活性肽与N-末端序列相同，可以直接激活PARs。外界刺激及炎症细胞均可诱导大量蛋白酶的产生，激活PARs。目前已克隆出4个人和鼠的PARs，但以PAR2与瘙痒的关系最为密切。胰蛋白酶、类胰蛋白酶、藜豆蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等组织蛋白酶，均可以激活PAR2[9]。在由卵清蛋白(ovalbumin, OVA)对BALB/c小鼠表皮致敏引起特应性皮炎(adopic dermatitis, AD)模型中，皮肤组织中PAR2的mRNA水平的表达是生理盐水处理组的3.7倍，蛋白的表达明显增加，肥大细胞的数量也明显增加。在肥大细胞上表达的PAR2受体是炎症的重要介质，在慢性皮炎状态下，肥大细胞数量增加，PAR2的表达水平也在增加。此外，在OVA致痒部位观察到自发瘙痒相关行为受到PAR2中和抗体的抑制，并有剂量依赖性[9]。因此，PAR2在OVA诱导的抓挠行为中起主要作用。

PAR2在DRG神经元上与TRPV1共表达，并与TRPV1有协同作用，以影响肥大细胞的主要功能，例如炎症介质的释放，由此放大瘙痒感。PAR2经蛋白激酶C 途径致敏TRPV1，使其磷酸化，引起P物质、降钙素基因相关肽的释放，且导致Ca2+内流，最终引起一系列神经炎症反应。且胰蛋白酶引起的抓挠行为可被TRPV1离子通道的阻断剂或是敲除TRPV1基因的表达所抑制。

Mas相关的G蛋白偶联受体(Mrgprs)编码小鼠基因组中G蛋白偶联受体家族，其中许多仅存在于背根神经节和三叉神经节的小直径感觉神经元亚群中。Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu(SLIGRL)是一种广泛应用于组胺非依赖型瘙痒的瘙痒诱导剂。Mrgpr和PAR2都是SLIGRL响应性的G蛋白偶联受体，存在于背根神经节中，但每种受体在瘙痒和疼痛中起着特定的作用。研究证实，Mrgpr，特别是MrgprC11而不是PAR2介导SLIGRL诱导的抓挠行为。此外，较短的肽SLIGR(其激活PAR2，但不激活MrgprC11)不会引起抓挠反应，而是以PAR2依赖性方式诱导热痛觉过敏[10]。

2.2.3TRPV1与白细胞介素-31(interleukin-31, IL-31)诱导的瘙痒 IL-31是一种Th2细胞衍生的细胞因子，在AD、过敏性接触性皮炎、结节性痒疹和皮肤T细胞淋巴瘤中mRNA和蛋白质表达增加，且血清IL-31水平与AD中瘙痒症的严重程度有相关性。IL-31抗体可以缓解NC/Nga小鼠(AD样小鼠模型)的皮炎症状，减少抓挠行为。而有研究发现，皮肤和鞘内注射IL-31可引起强烈的瘙痒，且在小鼠AD中的瘙痒程度随着浓度增加而明显增加。在TRPV1和TRPA1缺陷小鼠中，IL-31诱导的瘙痒明显降低，但对PAR2缺陷小鼠无明显影响。实验还证实，IL-31通过TRP通路触发Ca2+内流，并通过ERK1/2的磷酸化而引起瘙痒。Th2来源的IL-31可与皮肤中的IL-31RA+/TRPV1+/TRPA1+感觉传入神经元直接联系。IL-31受体A(interleukin-31 receptor type A, IL-31RA)是上述神经元参与急性与慢性痒觉产生的IL-31的功能性受体。IL-31RA是T细胞和感觉神经之间神经免疫的直接联系，T细胞可通过释放细胞因子IL-31，直接作用于IL-31RA+/TRPV1+/TRPA1+感觉神经细胞上的细胞因子受体IL-31RA，经TRPV1诱导瘙痒[11]。因此，阻断IL-31/IL-31RA的作用不仅可以抑制炎症，而且可以直接改善T细胞介导的瘙痒，包括AD和皮肤T细胞淋巴瘤。

2.2.4TRPV1与Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)介导的瘙痒 TLRs是进化上保守的I型跨膜蛋白，可以通过识别外源性配体、病毒和细菌感染后的病原体相关分子模式以及内源性配体，组织损伤后的相关分子模式介导先天性和适应性免疫[12]。到目前为止，在哺乳动物中已经研究了13种TLRs(其中，TLR11-13仅在小鼠中进行了研究)。在众多的TLRs中，TLR3、TLR4和TLR7在瘙痒中的作用尤为明显。TLR3识别双链RNA，TLR7识别单链RNA。Liu等[13]的研究表明，TLR3对于引发组胺依赖型和非依赖型瘙痒症是必需的， TLR3敲除小鼠，干燥皮肤诱导性皮炎导致的慢性瘙痒被消除。而TLR3敲除小鼠热、机械和化学刺激后的急性疼痛不受影响。此外，TLR3配体足以诱导DRG神经元内向电流和动作电位，并进一步引起小鼠抓挠行为。尽管TLR3与TRPV1在DRG神经元中高度共定位，但Trpv1-/-小鼠对TLR3的激动剂(PIC)诱导的内向电流仅轻度降低，且与野生小鼠相比，Trpv1-/-小鼠的PIC诱导的抓挠行为没有改变。表明可能存在TLR3的内源性激动剂，导致瘙痒感的产生，但对TRPV1不产生依赖。

TLR7参与组胺非依赖型瘙痒，而不影响机械、热、炎症和神经性疼痛。TRPV1受体高表达在C类神经纤维上，且C纤维是各种瘙痒症诱导瘙痒所必不可少的。用超强效TRPV1激动剂树脂毒素预处理，导致了小鼠热刺激敏感性的消失，且几乎消除了咪喹莫特(TLR7激动剂)诱导的抓挠行为。在Trpv1-/-小鼠中，组胺诱导的瘙痒明显减少，但是咪喹莫特诱导的抓挠行为并无明显变化。表明TRPV1表达的C纤维是咪喹莫特诱发瘙痒所必需的，而非TRPV1本身。同时，在Tlr7-/-小鼠中，其神经化学标记物TRPV1的表达是正常的[14]。而近期研究证实，咪喹莫特可以直接激活TRPA1，引发斑马鱼和小鼠的瘙痒行为反应。实验表明，在Trpa1-/-小鼠中，颈背注射低浓度的咪喹莫特(10 mg)导致的抓挠行为明显减弱，注射较高剂量的咪喹莫特(50 mg)则在WT和Trpa1-/-小鼠中均引起相同的刮擦行为。表明分离的小鼠DRG神经元对咪喹莫特诱发的瘙痒是TRPA1依赖性的[15]。因此，TLR7诱发的瘙痒可能通过TRPA1传递。

Min等[16]的研究表明，TLR4在表达TRPV1的DRG感觉神经元的亚群上表达。TLR4敲除小鼠对组胺诱导的瘙痒反应明显减少，同时组胺诱导的细胞内钙信号和内向电流在TLR4缺陷感觉神经元中也大幅下降。TLR4缺陷神经元中，组胺敏感性降低伴随着TRPV1活性的降低。TLR4可能是治疗炎症反应期间出现的瘙痒感的新型治疗靶标。另有研究显示，TLR4不参与由化合物48/80和氯喹诱导的急性瘙痒，而参与慢性瘙痒，且在慢性瘙痒中，对脊髓星形胶质细胞激活和星形胶质细胞增生是十分必要的。胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein，GFAP)和离子钙接头分子-1(ionized calcium binding adaptor molecule-1, IBA-1)分别是脊髓背角中星形胶质细胞和小胶质细胞的标志物，在干性痒(AEW、丙酮、乙醚和水)模型处理5 d后，GFAP的表达明显增加，而IBA-1并无明显变化。而在Tlr4-/-小鼠中，GFAP的表达明显下降，表明TLR4参与慢性瘙痒脊髓星形胶质细胞的增生。研究中为了进一步验证脊髓星形胶质细胞在慢性瘙痒中的作用，将可抑制星形胶质细胞增生的L-α氨基己二酸(L-AA，一种星形胶质细胞毒素)鞘内注入干性痒模型，结果显示L-AA有效抑制了AEW诱导的慢性痒[12]。

2.3TRPA1与瘙痒相关介质的研究TRPA1是TRP离子通道超家族中的一员，具备TRPs分子结构和功能，“A”指的是锚蛋白(ankyrin)，其主要分布在三叉神经节、迷走神经节、背根神经节等初级感觉神经元上。TRPA1受体具有增加机体视觉、味觉、嗅觉、听觉、触觉和热、渗透感等感受器的感知能力，进而促使机体相关细胞感知和应对环境的变化[17]。近期研究已经证实，化学诱导的瘙痒小鼠模型中，TRPA1是促进Mrg依赖型和组胺非依赖型瘙痒的信号通路的重要组成部分。TRPA1可以被一系列氧化/硝化应激副产物激活，且在炎症条件下或组织损伤中表达增加。

2.3.1TRPA1与氯喹诱导的瘙痒 氯喹常用于治疗疟疾、某些病毒感染和一些自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。瘙痒是氯喹常见的副作用，而氯喹可以特异性激活人类MrgprX1受体和小鼠MrgprA3受体。Mrgpr受体缺失的小鼠，其伤害感受和组胺诱导的瘙痒无明显改变，但CQ诱导的瘙痒明显缺失，即CQ可通过Magpr受体参与组胺非依赖型瘙痒。CQ诱导瘙痒是通过Gβγ途径，将MrgprA3与TRPA1偶联，氯喹在TRPA1敲除小鼠中不诱导瘙痒。

Haddadi等[18]的研究显示，N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)的活化诱导NO产生，而NO/环磷酸鸟苷(cGMP)途径参与了CQ引起的小鼠搔抓行为。因此，皮肤中的NMDA/NO途径调节CQ诱导的搔抓行为。在此途径中，TRPA1通道可能通过激活谷氨酸能系统和NMDA受体，来介导CQ诱导的瘙痒。谷氨酸结合NMDAR，导致离子通道开放，释放Mg2+，使Ca2+内流，刺激神经一氧化氮合酶活性和NO产生，从而诱导搔抓行为。此外，Huang等[19]利用CQ测试了TRPA1在组胺非依赖型眼痒中的作用，结果显示，与野生型[(16.6±2)次]和TRPV1 敲除[(14.3±2.3)次]的小鼠相比，TRPA1 敲除小鼠中CQ(12.4 μg)诱导的眼部搔抓行为明显减少[(6.3±1.1)次]，表明TRPA1是氯喹诱导组胺非依赖型瘙痒所必需的。

2.3.2TRPA1与IL-13诱导的瘙痒 IL-13是活化的Ⅱ型辅助性T细胞分泌的多效能细胞因子，分子量在10 ku的非糖化蛋白，由132个氨基酸组成，其基因位于5q31。IL-13广泛参与纤维化、炎症和肿瘤的发展，同时IL-13是过敏性炎症诱导的生理变化的中心调节因子。Kang等[20]使用致敏剂邻苯二甲酸二异壬酯(diisononyl phthalate, DINP) 和异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate, FITC) 处理小鼠，诱导过敏性接触性皮炎，观察到IL-13明显增加。为了验证TRPA1通道在过敏性接触性皮炎中的重要性，使用HC030031(TRPA1离子通道阻断剂)阻断暴露于DINP的FITC致敏小鼠中TRPA1离子通道的激活。结果表明，注射HC030031有效地阻止了口服DINP和/或FITC致敏的小鼠中过敏性皮炎的发展，同时IL-13的表达水平急剧下降。表明TRPA1离子通道拮抗剂可通过下调IL-13的表达，改善DINP诱导的过敏性接触性皮炎。

此外， IL-13通过TRPA1途径刺激AD诱导瘙痒。IL-13诱导的AD瘙痒不仅影响TRPA1在真皮中的表达，而且在体内、体外刺激肥大细胞中TRPA1的表达。因此TRPA1在IL-13诱导的AD瘙痒中起重要作用。

2.3.3TRPA1与内皮素-1(endothelin-1，ET-1)诱导的瘙痒 ET-1是1988年日本学者从猪主动脉内皮细胞培养液中分离得到的一种活性肽，由21个氨基酸残基组成，有强烈的缩血管作用。ET-1的生物学效应由内皮素A受体(endothelin A receptor, ETAR)和内皮素B受体(endothelin B receptor, ETBR)介导。尽管在DRG的卫星胶质细胞和非髓鞘雪旺氏细胞中检测到ETBR的表达，但是ET-1在啮齿动物中的致痒作用大部分由ETAR介导[21]。研究显示，ET-1通过激活ETAR在哺乳动物中引起组胺非依赖型瘙痒。为了研究TRP离子通道与ET-1诱导的瘙痒的关系，该团队将ET-1(100 pmol/10 μL)注入小鼠脸颊，结果发现与野生型小鼠相比，在Trpv1-/-、Trpv4-/-和Trpm8-/-小鼠中，ET-1诱导的搔抓行为无明显差异，而Trpa1-/-小鼠ET-1诱导的搔抓行为明显减少。此外，腹腔注射TRPA1抑制剂(30 mg·kg-1，HC030031)30 min后，将ET-1(100 pmol/site)注入脸颊，小鼠的抓挠行为与腹腔注射溶剂对照组相比明显减少[21]。因此，ET-1诱导的组胺非依赖型瘙痒是通过TRPA1传递的。

2.3.4TRPA1与过氧化氢(H2O2)诱导的瘙痒 H2O2是氧化应激过程中产生的氧化剂，可以直接激活TRPA1通道。用二硫苏糖醇处理可逆转H2O2的作用，表明H2O2通过促进二硫键的形成起作用。在小鼠后颈部皮内注射H2O2引起强烈的抓挠行为，且有剂量依赖性。在脸颊模型中皮内注射H2O2引起的瘙痒抓挠行为明显多于疼痛擦拭行为。药理学和遗传性实验表明，H2O2诱导的抓挠行为属于组胺和TRPV1非依赖型，但对TRPA1具有依赖性[22]。因此，抗氧化剂如维生素E和TRPA1拮抗剂可用于治疗与氧化应激相关的人类瘙痒病症。另有研究表明，足底注射H2O2引起野生型小鼠的痛觉反应，但在Trpa1-/-小鼠中，痛觉反应消失。因此，关于H2O2在TRPA1通道上引起疼痛和瘙痒的潜在分子机制尚不清楚。

2.4TRPV4与瘙痒相关介质的研究TRPV4是TRPV家族中Ca2+可渗透的阳离子通道，且在皮肤、肾脏和膀胱上皮细胞中大量表达。TRPV4是集成了热刺激、机械和化学刺激的多模式感觉传感器，这些刺激包括温度(27～35) ℃、低渗刺激和许多炎症代谢物刺激[23]。因此，TRPV4通道参与许多生理和病理过程。

TRPV4主要表达于角质形成细胞中，且明显高于在DRG神经元中的表达，在皮肤屏障恢复中发挥重要作用，而皮肤屏障的形成和恢复对于防止皮肤脱水非常重要。尽管如此，TRPV4作为瘙痒目标具有很大的争议性，因为许多人类功能获得性突变通道病症都没有瘙痒表型。近期研究发现，TRPV4是5-羟色胺诱导瘙痒的关键介质。Akiyama等[24]研究表明，TRPV4基因敲除小鼠对5-羟色胺诱导的瘙痒抓挠行为明显减少，但对组胺、氯喹或SLIGRL诱发的瘙痒无明显变化。同时提出，在血清素介导瘙痒中似乎存在至少两种途径：5-HT7介导的瘙痒的TRPA1依赖性途径及5-HT2介导的瘙痒的TRPV4依赖性途径。但是关于这些受体在初级感觉传入通路上是单独表达，还是相互重叠，仍待研究。

研究显示，在OVA致敏的AD模型中，加热皮肤明显增加了5-羟色胺诱发的自发性抓挠，但减少了由组胺诱导的抓挠行为，在使用TRPV4拮抗剂后，这些行为变化被阻断。表明TRPV4参与皮肤热变化导致瘙痒敏感性变化的过程，但其调控机制并不清楚。

已有研究表明，在TRPV4敲除小鼠中，由TRPV4激动剂诱导的抓挠行为降低至与野生型小鼠基本相同水平。Luo等[25]发现，在巨噬细胞和角质形成细胞中，TRPV4的特异性缺失分别减少小鼠中过敏性和非过敏性慢性瘙痒。研究还证实，慢性特发性瘙痒患者的皮肤活检标本与健康受试者相比，TRPV4表达明显增加。表明TRPV4在瘙痒病变中发挥一定的作用。

3 展望

近年来，随着人们对瘙痒研究的逐步深入，多种瘙痒介质被发现和研究，TRP离子通道与瘙痒关系的研究越来越深入。组胺依赖型痒和组胺非依赖型痒主要分别由TRPV1和TRPA1介导。TRP离子通道可与细胞因子受体、TLR偶联，甚至可被瘙痒抗原直接激活。然而，TRP离子通道是一个庞大的蛋白家族，其中关于TRPV1、TRPA1与瘙痒相关介质的研究已有大量报道，且TRPV4与瘙痒的研究也在逐渐深入，但是这些通道如何与瘙痒介质结合、处于该介质的上游还是下游等相关机制的研究还需要继续深入。此外，TRP家族中的其他成员与瘙痒介质的关系仍需人们继续投入大量精力进行深入研究。近来，免疫系统与瘙痒的关系也是一个有趣的话题，TRP离子通道功能与免疫系统之间的关系正在探索之中。因此关于瘙痒的研究任重而道远。