低剂量地西他滨联合半量 CAG 治疗老年急性髓系白血病的临床研究

杨 昆,马春蓉，何 旭,胡银山，何秋连

川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院(南充 637000)

急性髓系白血病是最常见的急性白血病, 随着人群寿命的延长和诊疗水平的提高, 急性髓系白血病的发病率逐年增加，>60%的急性髓系白血病患者年龄>60岁[1]，60岁已经成为国际上普遍承认的年轻和老年急性髓系白血病的年龄分界[2]，急性髓系白血病对老年人的生命安全造成严重的威胁[3]。由于老年急性髓系白血病患者往往合并心、肺、肾等器官的功能不全, 一般情况差,难以耐受标准剂量的化疗，预后较差，在对其进行常规治疗时临床效果常不理想，治愈率仅为10%。因此，如何更有效地对老年急性髓系白血病患者进行治疗是开展临床研究的热点。本研究对比低剂量地西他滨联合半量 CAG 方案和标准剂量 CAG 方案治疗老年急性髓系白血病患者的疗效，以期为临床治疗用药提供指导，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院2015 年2月至2018年6月住院的42例老年急性髓系白血病患者作为研究对象，所有患者均经骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子生物学明确诊断。根据患者及家属意愿分为试验组和对照组。试验组 22 例， 男 13 例， 女 9 例 ， 中位年龄 67 岁，体能状态 (ECOG) 1～2 分者 17 例， 3～4 分者 5 例 ， FAB分型M1 3例，M2 12例，M4 2例 M5 3例， M6 2 例，遗传学预后中等者14例，差者 8例，有基础疾病者 4 例。对照组20例，男12例，女8例；中位年龄 69 岁；体能状态 (ECOG)1～2 分者14例， 3～4 分者6例，FAB 分型M1 2 例，M2 8 例，M 4 4 例，M5 4例， M6 2例，遗传学预后中等者12例， 差者8例，有基础疾病者 3 例。两组患者性别差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 一般情况比较

1.2 治疗方案

试验组选择江苏豪森药业集团股份有限公司产品低剂量地西他滨联合半量 CAG方案(第1～5 天地西他滨15 mg/M2静脉滴注，1次/d，第1～7天阿糖胞苷10 mg/M2，皮下注射，1次/12 h， 第1～4天阿柔比星10 mg/d静脉滴注，1次/d， 粒细胞集落刺激因子 150 μg， 皮下注射1次/12 h)， 当外周血白细胞计数超过20×109/L时， 停用粒细胞集落刺激因子，粒细胞下降后继续使用粒细胞集落刺激因子。治疗前，检测白细胞数，若>10×109/L ，先给予羟基脲治疗，待白细胞数降低后再行低剂量地西他滨联合半量 CAG 方案治疗。对照组选择CAG方案(第1～14天阿糖胞苷 10 mg/M2，皮下注射1次/12 h，第1～8天阿柔比星10 mg/d静脉滴注，粒细胞集落刺激因子 150 μg，皮下注射1次/12 h)。支持治疗：当血小板低于20 ×109/L时，予以药物防治出血，同时输注血小板，当血红蛋白<60 g/L时，予以红细胞悬液输注。当出现发热时, 积极查找感染部位及病原菌，同时应用广谱抗生素治疗3 ～5 d，若疗效不佳， 结合真菌感染的证据加用抗真菌治疗，并及时根据血培养、痰培养、G 试验、GM 试验等检查调整抗生素的使用。两组均化疗2个疗程，观察效果。化疗前后监测血常规、肝肾功能、心电图等，观察不良反应。

1.3 疗效判定

参照《血液病诊断及疗效标准》 (第3版)[4]判定急性髓系白血病的疗效，分为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 及未缓解 (NR)。1)CR: 白血病症状及体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100 ×109/L，白细胞分类中无白血病细胞，骨髓中原始粒Ⅰ型 + Ⅱ型 (原单 + 幼单) ≤5%，无 Auer 小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外浸润。2)PR: 临床症状和血常规有一项未达 CR，骨髓象原粒细胞Ⅰ型 + Ⅱ型 (原单 + 幼单)>5% 而≤20%。3)NR:临床症状、血常规及骨髓象均未达以上标准。所有患者化疗结束后21 d复查骨髓，评估疗效，以达到 CR、PR 为有效。总有效率(OR)= (CR + PR) /总例数 ×100%。

1.4 不良反应评价

按照WHO抗肿瘤药物的毒性分级标准[4]进行评价， 血液系统毒性分为0～Ⅳ 度。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组疗效比较

试验组患者完全缓解13例， 其中 1 个疗程后CR 13例，PR 6例，NR 3例，完全缓解率59.1%(13/22)，部分缓解率 27.3% (6/22)，总有效率 86.4%。对照组患者完全缓解8例，其中 1 个疗程后CR 8 例，部分缓解3例，未缓解9例，完全缓解率为 40.0%(8/20)，部分缓解率为 15.0%(3/20)，总有效率为 55.0%。两组的总有效率比较，差异有统计学意义 (P<0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗后的反应率[n(%)]

2.2 不良反应

两组患者均顺利完成化疗， 无早期死亡，部分发生了Ⅲ ～ Ⅳ级血液学不良反应，试验组骨髓抑制出现在治疗后7～14 d，持续中位时间为12 d(9～26 d)。 合并呼吸道感染15例，败血症3例，肠道感染2例，感染部位不明1例，对照组骨髓抑制出现在治疗后6～14 d，持续中位时间为14 d(8～27 d)。 合并呼吸道感染14例，败血症2例，肛周感染2例，感染部位不明1例，经积极予以抗感染治疗均治愈。所有患者均出现Ⅰ～Ⅱ级非血液学不良反应， 如乏力、 纳差、 肝功能损害等，给予保肝降酶对症治疗后转氨酶恢复正常。所有患者均未出现心肾功能损害。两组Ⅲ ～ Ⅳ级血液学不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 两组患者不良反应率[n(%)]

3 讨论

老年急性髓系白血病患者由于受到如慢性疾病、行为状态、器官功能等限制，没有统一的标准化治疗方案 ,需结合患者病例特点及其并发症采取有计划的多学科治疗措施，主要包括以下治疗方法。1)采用标准“阿糖胞苷+柔红霉素/去甲氧柔红霉素”方案：目的是提高 CR率、延长生存期。2)降低剂量的化疗: 力争达 CR或PR, 延长生存期。3)支持治疗±中等强度的化疗：目的不是诱导缓解, 而是改善生活质量。4)临床试验: NCCN 指南将临床试验推荐为年龄>60岁的老年急性髓系白血病患者的首选治疗方案。但有研究[5]显示，无论采用何种手段，所取得的疗效均不理想，患者诱导化疗缓解率低，生存期短，化疗相关病死率高。大剂量化疗可提高 CR 率, 但治疗相关死亡率也随之提高。小剂量化疗不能有效抑制白血病克隆且易产生耐药，CR率低、复发率高。因此，如何选择优化适宜的治疗方案非常关键。有研究[6]首先提出应用 CAG 方案治疗难治、复发和初治老年急性髓系白血病患者，并在临床上取得了满意的疗效，其中复发、难治及初治老年急性髓系白血病患者的 CR 率分别为 83% 、13% 和 65%。目前CAG方案是治疗老年急性髓系白血病的常用方案[7]，近期治疗反应率良好[8]，但长期生存率仍不容乐观。

地西他滨通过对急性髓系白血病患者体内的 DNA 甲基转移酶进行抑制，使得基因组 CpG 岛局部出现低甲基化的现象，从而促使抑制癌症基因被激活，重新发挥抑癌作用[9]，地西他滨是目前唯一批准用于临床的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA甲基化进程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡[10]。在其低浓度时可激活抑癌基因、抑制 DNA 高甲基化，高浓度时利用细胞毒作用而破坏肿瘤细胞。Cashen 等[11]研究认为，地西他滨连续 5 d 给药对初治老年急性髓系白血病患者有效 ,且毒性老年患者可耐受。因此，老年急性髓系白血病治疗指南推荐地西他滨作为首选治疗方案[12]，且和传统预激方案有协同作用[13]，邢丽娜等[14]指出，使用地西他滨对 60 例急性髓系白血病患者进行治疗，研究组的总有效率为84.76% 与对照组的 70.54% 相比差异有统计学意义。于锦香等[15]研究发现，地西他滨对治疗老年急性髓系白血病能起到显著效果，诸多研究表明，地西他滨的应用对治疗老年急性髓系白血病有重要的临床价值，但其具体用法及用量，目前尚未统一。本研究发现，低剂量国产地西他滨联合半量 CAG方案治疗老年急性髓系白血病，总有效率 86.4%， 其临床疗效优于对照组 (P<0.05 )，表明治疗的有效性；药理学及相关研究证实[16- 17]，地西他滨对患者骨髓抑制较重，在治疗过程中部分患者会出现Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制。本组病例中， 部分患者出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，表现为发热，呼吸道感染或肛周感染，表明地西他滨的不良反应主要集中在骨髓抑制和感染方面。因此地西他滨在治疗过程中要密切观察，给予预防性处理，积极抗感染治疗，以减轻不良反应对患者治疗及预后的影响。治疗过程中本组所有患者均出现Ⅰ～Ⅱ级非血液学不良反应，如乏力、纳差、肝功能损害等，给予保肝降酶对症治疗后转氨酶恢复正常。所有患者均未出现重要脏器功能障碍，由此表明国产地西他滨的使用是安全、可耐受的。

综上所述， 采用低剂量国产地西他滨联合半量CAG 方案治疗老年急性髓系白血病患者，方案简单，疗效肯定，不良反应能耐受。由于受条件所限，入组病例数较少，仍需扩大样本量继续研究。同时地西他滨是否需进一步减量使用，是否可采用更优化的组合方案及治疗疗程等还需进一步研究。