二丁酰环磷腺苷钙联合芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭患者的疗效观察

张 英, 汪克纯

(四川省成都市第六人民医院 心内科, 四川 成都, 610051)

慢性心力衰竭(CHF)是一种发病率、死亡率和治疗费用均较高的心血管疾病，是各种器质性心脏病的严重表现与终末期表现。近年来，随着生物-心理-社会医学模式的提出和心力衰竭治疗模式的改变(使用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体阻滞剂等神经内分泌阻滞剂)，慢性心力衰竭患者的预后有所改善，但中国流行病学调查[1]显示心衰的发病率仍呈持续上升趋势。本研究在常规治疗基础上联合应用二丁酰环磷腺苷钙与芪苈强心胶囊治疗CHF, 现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月—2017年7月本院心内科收治的慢性心力衰竭患者120例。所有患者均符合《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》的诊断标准[2]。排除合并急性心肌梗死、心源性休克或有症状的低血压、严重的心律失常、感染性心内膜炎、情绪激动等引起的急性左心衰竭、严重感染未控制、严重的肝肾功能不全和电解质紊乱、肺源性心脏病、肿瘤、自身免疫性疾病、严重出血性疾病以及对二丁酰环磷腺苷钙和芪苈强心胶囊过敏者。采用计算机随机数字表法分为观察组(常规治疗联合二丁酰环磷腺苷钙与芪苈强心胶囊)与对照组(常规治疗)，每组60例。

1.2 方法

2组患者均按照《2014中国心力衰竭诊断和治疗指南》给予优化治疗(包括血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂和/或醛固酮受体拮抗剂螺内酯、硝酸酯类药物、小剂量地高辛等)，观察组给予二丁酰环磷腺苷钙(上海第一生化药业, 20 mg/支) 40 mg加入0.9%氯化钠注射液中静脉滴注, 1次/d, 共14 d; 同时口服芪苈强心胶囊(以岭药业, 0.3 g/粒), 4粒/次, 3次/d, 共4周。

1.3 评价标准

比较2组患者治疗前后的以下指标: ① 心率; ② 超声心动图指标: 在胸骨旁左室长轴上测量得左室舒张末期内径(LVED), 采用改良Simpson法测得左室射血分数(LVEF); ③ 纽约心脏病协会(NHYA)分级、6 min步行距离(6MWD)、明尼苏达心力衰竭生活质量(QOL)评分[2]; ④ 临床指标: 采用罗氏的电化学发光法测定N末端脑钠肽原(NT-proBNP)水平，同时行肝肾功能、血常规、尿常规、血糖、血脂检测; ⑤ 不良反应: 皮疹、恶心、呕吐、头昏、头痛、疲乏、气促等。

参照卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》制定心功能疗效的判定标准。显效: 心功能提高2级或以上，或达到1级，心悸、气短症状显著减轻或消失，肺部湿罗音显著减少或消失; 有效: 心功能提高1级，上述症状和体征有所好转; 无效: 心功能分级无变化，临床症状无明显加重或好转; 恶化: 症状无好转或加重，心功能加重1级或以上。以显效率+有效率计算总有效率。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者的一般资料比较

2组患者的性别、年龄、病程、心功能分级等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组患者的一般资料比较

2.2 2组临床疗效比较

治疗4周后, 2组的心功能均明显改善，观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05), 见表2。

表2 2组患者临床疗效比较

与对照组比较, *P<0.05。

2.3 2组治疗前后6MWD、QOL评分比较

治疗4周后, 2组6MWD/QOL评分均有改善，且观察组的改善程度显著优于对照组(P<0.05), 见表3。

表3 2组患者治疗前后6MWD、QOL评分比较

6MWD: 6 min步行距离; QOL: 明尼苏达心力衰竭生活质量评分。与治疗前比较, *P<0.05: 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 2组治疗前后心率、LVED、LVEF、NT-proBNP比较

治疗4周后, 2组心率、LVED、LVEF和NT-proBNP均显著好转(P<0.05), 且观察组上述指标均显著优于对照组(P<0.05), 见表4。

表4 2组患者治疗前后心率、LVED、LVEF、NT-proBNP的比较

LVED: 左室舒张末期内径; LVEF: 左心室射血分数; NT-proBNP: N末端脑钠肽原。

与治疗前比较, *P<0.05: 与对照组比较, #P<0.05。

2.5 2组不良反应的比较

2组患者治疗前后肝肾功能、血常规、尿常规、血脂和血糖等指标均无异常变化, 2组耐受性均较好，未发生过敏，对照组出现头昏、头痛2例，胃肠道反应3例，观察组出现头昏、头痛3例，胃肠道反应2例, 2组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

现代医学提出CHF主要特征为外周血管阻力增加和心室功能逐渐下降，其发生、发展的病理生理过程非常复杂，各种原因诱发神经内分泌补偿系统过度激活和(或)血管内皮功能的损害，继而引起心功能的抑制，加速心功能的恶化。中医络病学则认为, CHF的基本病机是心络气虚、络气不运, CHF是五脏精气衰微以心为主的整体衰竭的危重病症[3-4]。本研究发现，在心衰的标准药物治疗背景下，用芪苈强心胶囊联合二丁酰环磷腺苷钙的口服和静脉联用的中西医结合的方法治疗CHF可降低患者的心率和NT-proBNP的水平，升高LVEF值，改善患者的心衰症状和生活质量，且不良反应低。

本研究发现二丁酰环磷腺苷治疗CHF有效，与蒋瑞侠[5]、李翔等[6]报道一致。有研究[7]报道，二丁酰环磷腺苷钙联合其他药物不仅对慢性心力衰竭、病毒性心肌炎、急性冠脉综合征、心绞痛等心血管疾病的治疗有很好的效果，在脑出血和寻常型银屑病等疾病的治疗中也有提高治疗效果的作用。研究[8]认为，心肌的能量代谢重构是CHF的发生、发展和转归的重要原因之一，调节心肌的能量底物代谢和改善心肌功能将成为CHF治疗的新策略。二丁酰环磷腺苷钙是环腺苷酸的衍生物和蛋白激酶激活剂，参与氧化磷酸化反应，能产生大量腺苷三磷酸，优化心肌细胞能量代谢，改善心肌缺氧，调节人体机能和物质代谢，保护心肌功能，显著提高患者的心功能，改善患者生活质量和预后; 它可以通过环腺苷酸减轻心肌细胞的炎症反应，减少血管内皮细胞的损害，改善毛细血管微环境和内皮功能，抑制心脏重构; 它能通过环腺苷酸增强心钠肽的作用，稳定细胞膜，增加心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性，促进机体内钙离子的有效利用，增强心肌收缩力，从而发挥正性肌力及强心作用，心肌泵血功能得以改善[6, 9-11]。

目前部分中草药在心力衰竭治疗中的有效性和安全性在许多动物或人体研究[12-13]中已得到证实。李新立等[14]以心衰患者的血浆NT-proBNP水平变化为主要研究终点，超声心动图检查参数、复合心血管事件、6 min步行距离、NYHA心功能分级和生活质量改善情况等为次要终点，随访观察12周后发现在慢性心衰标准药物治疗背景下，芪苈强心胶囊明显降低了CHF患者NT-proBNP水平，提示芪苈强心胶囊治疗CHF有效，可用于CHF患者的药物联合治疗。Meta分析[15-16]指出在常规治疗的基础上联合应用芪苈强心胶囊后患者的症状、生活质量、心功能等均明显好转, CHF的复发率较低，中短期疗效显著，安全性好。

芪苈强心胶囊由人参、黄芪、附子、葶苈子、丹参、泽泻、玉竹、桂枝、香加皮、红花、陈皮等11种中草药组成，其含有黄芪甲苷、毛蕊异黄酮糖苷、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rf、杠柳、杠柳苷H1、橙皮苷、柚皮芸香苷、异槲皮苷等12种活性成分，具有通络活血、温阳益气、祛瘀利水、减轻心室容量和压力负荷的作用[17]。Zeng QC等[18]观察发现，芪苈强心胶囊治疗4周后可显著改善CHF大鼠的心脏功能，芪苈强心胶囊改善心脏功能的作用存在剂量和时间依赖性，低剂量或中剂量的治疗作用比高剂量的效果更差，1周比长时间的临床疗效更弱，其作用机制可能与精氨酸抗利尿激素(AVP)信号通道的下调，引起肾水通道蛋白2(AQP2)表达水平的降低有关。芪苈强心胶囊能降低转化生长因子-β1(TGF-β1)、p-Smad3、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和Toll样受体4(TLR4)的表达，通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路和TLR4的细胞内信号转导，减少CHF细胞重塑; 其还可降低精氨酸抗利尿激素(AVP)和血管紧张素II (AngⅡ)水平，抑制血管加压素2型受体(V2R)和血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R), 使V2R和AT1R蛋白表达下调，通过逆转ps256-AQP2和AQP2表达的增加，发挥利尿作用，改善心脏功能[19-20]。

综上所述，本研究运用较大样本量的随机对照试验发现，二丁酰环磷腺苷钙联合芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭患者安全有效，可降低NT-proBNP、心率水平，改善LVED、LVEF和临床症状，提高患者的生活质量和运动耐量，不良反应发生率低。