欧前胡素在中枢神经系统疾病治疗中的研究进展*

廖祥萍，王怀伟，刘南海，黄 樱

(赣南医学院1.2017级硕士研究生；2.第二附属医院神经内科；3.第一附属医院神经内科，江西 赣州 341000)

欧前胡素(imperatorin，IMP)，9-(3-甲基丁-2-烯氧基)-7氢-呋喃并[3,2-g]苯并呋喃-7-酮，属于6,7-呋喃香豆素类化合物，是从白芷、蛇床子等植物中提取分离出来的活性成分，其分子式为C16H14O4，相对分子质量270.27，化学结构见图1。欧前胡素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、扩张血管、抑制细胞色素P450酶活性、抗凋亡、改善记忆等多种药理作用[1-7]。近年来，关于欧前胡素对中枢神经系统疾病的治疗已经成为研究热点。本文就欧前胡素在中枢神经系统疾病治疗的研究进行整理和分析，着重阐述其临床应用价值。

图1 欧前胡素的化学结构C16H14O4

1 欧前胡素与脑血管疾病

欧前胡素的抗炎、抗氧化等作用与脑缺血病理生理变化相契合。何蔚等[8]发现欧前胡素可通过降低局灶性脑缺血再灌注损伤模型大鼠脑组织内肿瘤坏死因子-α(Tumour necrosis factor，TNF-α)、白介素1β(Interleukin-1β，IL-1β)等促炎性细胞因子的含量，减少损伤后的炎症反应，保护神经元，改善脑缺血症状。同时，发现总抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)的活性增高，活性氧(reactive oxygen species，ROS)、脂质过氧化产物丙二醛(malonydialdehyde，MDA)含量降低，其作用机制为欧前胡素通过激活核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信号通路[9]，机体内源性抗氧化能力增强，使大脑免受脑缺血再灌注引起的过度氧化应激损伤，进而发挥脑保护作用。

Wang等[10]利用氧糖剥夺/再灌注诱导的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)模型进行了体外实验，发现欧前胡素通过增加线粒体途径的抗凋亡因子Bcl-2，降低凋亡因子Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteinyl aspartate specific protease3，Caspase-3)的水平，从而减少SH-SY5Y细胞的凋亡，发挥神经保护作用。同时，他们还对大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)局灶性脑缺血再灌注模型大鼠做了进一步的体内实验，发现欧前胡素治疗组大鼠脑梗死体积显著减少，神经功能评分降低，行为能力明显改善。分析原因是由于欧前胡素具有较高的血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)穿透能力，而MCAO大鼠BBB受损后通透性进一步增强，因此更多的欧前胡素可能通过BBB进入大脑，从而更有效地发挥抗凋亡作用，保护神经元。这一定程度上体现了其在脑缺血疾病治疗方面具有一定的优势和重要的临床应用价值。

2 欧前胡素与阿尔茨海默病

Granica等研究发现欧前胡素可抑制胆碱酯酶活性[11]，从而提示欧前胡素可能成为潜在的治疗阿尔茨海默病的药物。而且，Budzynska等[12]用东莨菪碱所致认知障碍小鼠作为阿尔茨海默病模型动物研究发现，5 mg·kg-1和10 mg·kg-1剂量的欧前胡素治疗组小鼠在被动回避测定记忆相关行为方面，显著优于空白对照组小鼠，提示欧前胡素能显著改善东莨菪碱诱导的认知障碍。此后，余盈等[13]采用Aβ1～42所诱导的阿尔茨海默病模型小鼠的进一步研究，发现欧前胡素腹腔注射组较空白对照组的模型小鼠，其跳台实验潜伏期延长、错误次数减少，小鼠的学习记忆障碍明显改善。同时，小鼠脑组织中脂质过氧化水平的指标(ROS、MDA)含量明显降低，T-AOC及Na+、K+-ATP与Ca2+-ATP酶的活性也显著升高。提示欧前胡素可通过抑制Aβ1～42所致阿尔茨海默病小鼠脑组织氧化应激损伤，从而发挥对神经元的保护作用。

Lee等[14]研究发现欧前胡素对早期接触环境毒物所致的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病等有一定程度的防治作用，其通过抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体/细胞内钙介导的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径保护脑细胞，减少全氟己烷磺酸(perfluorohexane sulfonate，PFHxS)诱导的细胞凋亡，从而改善PFHxS导致成年小鼠的行为和认知障碍。而且，Chowdhury等[15]发现欧前胡素对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)模拟的阿尔茨海默病病变如神经炎症、氧化应激等反应也有潜在的神经保护作用，实验中模型小鼠给予欧前胡素预处理后LPS所致脑组织内的氧化应激、乙酰胆碱酯酶以及脑皮质和海马中的促炎性细胞因子如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、TNF-α等水平显著降低，脑源性神经营养因子上调，LPS引起的成年小鼠行为和记忆障碍也明显改善。基于上述研究成果提示，欧前胡素对阿尔茨海默病相关神经元损伤有着重要的保护作用，并进一步证实了欧前胡素治疗阿尔茨海默病的潜力。

3 欧前胡素与帕金森病

临床上的药物可缓解帕金森病的症状，但至今仍未研制出有效预防或治疗这种疾病的药物。欧前胡素作为一种抗氧化剂，Varier等[16]以金刚烷胺为阳性对照，用insilico方法研究了欧前胡素在帕金森病神经病理学研究中的作用，结果Autodock研究方法显示欧前胡素可抑制环氧合酶-1(cylooxygenases-1，COX-1)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)和脂氧合酶-1(lipoxygenase-1，LOX-1)，其抑制能分别为-8.8、-7.4、-7.1 kcal·mol-1，而金刚烷胺的抑制能分别为-6.6、-6.0、-6.9 kcal·mol-1。提示欧前胡素可能是治疗帕金森氏病的一种有效药物，且其理化性质预示欧前胡素是一种比金刚烷胺更好的酶抑制剂。另外，他们通过ADMET研究方法分析还发现不同于临床上大多数药物具有毒副作用大的缺点，欧前胡素具有非致突变性和非致癌性及较低的人体毒性的特点。因此，预测欧前胡素作为神经保护剂，应用于临床具有更好的适用性。

4 欧前胡素与精神行为疾病

Cao等[17]研究发现欧前胡素可通过调节5-羟色胺系统预防青春期抑郁样行为。该研究对产前应激的子代雄性大鼠灌胃给予欧前胡素4周后，发现大鼠海马和额叶皮质中5-HT的浓度显著增加，5-羟色胺转运体(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)显著降低，5-HT1A受体(5-HT1AR)mRNA表达增加，且蔗糖消耗百分比增强，强迫游泳不动时间减少，旷场实验总水平活动数、中央区水平活动数、垂直活动数和修饰次数增加，提示欧前胡素对产前应激子代雄性大鼠的抗抑郁样作用。

焦虑症对人们的身心健康在一定程度上造成威胁，影响世界总人口的八分之一。由于现有的药物治疗疗效欠佳，因此国内外学者一直在致力寻求不良反应更少，疗效更好的抗焦虑药物。近年来，Budzynska等[18]在动物实验中，发现10 mg·kg-1和20 mg·kg-1剂量的欧前胡素急性、反复给予记忆障碍相关的焦虑小鼠时，能够显著增加高架十字迷宫测试(elevated plus maze test，EPMT)的小鼠开放臂停留时间百分比(P<0.01)和进入开放臂次数百分比(P<0.01)，改善小鼠的焦虑行为以及记忆障碍。其作用机制可能与对γ-氨基丁酸能神经传递的影响有关。随后，他们还发现[19]，其能够显著削弱尼古丁诱导的焦虑行为反应，改善小鼠的记忆功能，抑制尼古丁所致的氧化应激反应，同时提高小鼠海马和前额叶皮质中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化酶活性以及降低MDA浓度。研究提示欧前胡素对高焦虑水平和记忆障碍的疾病可能有一定的治疗作用。

5 欧前胡素与偏头痛

欧前胡素具有镇痛、镇静作用。据《中国药典》规定，欧前胡素是白芷以及天麻头痛散、元胡止痛片等药的质量检验标准成分[20]。近年来，关于欧前胡素治疗偏头痛的研究较多，大多都处在临床前研究阶段。崔明愚等[21]研究采用电刺激大鼠上矢状窦硬脑膜所致的偏头痛模型，实验中大鼠在电刺激前1 h，灌胃给予欧前胡素，电刺激10 min后，与对照组相比，发现大鼠疼痛行为学表现如理毛和扭头次数显著减少，电刺激强度明显增高，且血浆神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)浓度显著增高。提示欧前胡素可能通过升高神经信号因子(血浆NPY浓度)缓解清醒状态下电刺激大鼠上矢状窦所致的偏头痛。苟美玲等[22]发现白芷的活性成分欧前胡素可对多个治疗偏头痛的5-HT、降钙素基因相关肽、前列腺素、多巴胺D3受体等相关靶点产生抑制作用，且能够显著改善硝酸甘油诱导的偏头痛模型小鼠行为学反应。因此，欧前胡素治疗偏头痛具有多靶点、多环节的特点，不仅具有广阔的应用前景，也为今后进一步研究偏头痛的防治提供了新的诊疗思路。

6 欧前胡素与神经系统肿瘤

据报道，欧前胡素可通过抑制细胞的增殖，阻滞G1/S期的细胞周期以及经死亡受体和线粒体介导的途径诱导细胞凋亡等发挥抗肿瘤的药理作用[23-25]。Bądziul[26]等评估了槲皮素和欧前胡素单独或联合应用对体外培养的人神经胶质瘤T98G细胞的凋亡诱导的影响，研究发现欧前胡素单独加入细胞培养基孵育24 h后，与槲皮素相比能够更有效地诱导T98G细胞凋亡，欧前胡素浓度为50 μM时诱导效果最好，死亡细胞所占百分比为19.67%。而且，培养液中同时加入槲皮素和欧前胡素24 h后，诱导细胞凋亡的敏感性显著增加，caspase-3、caspase-9活性增强，死亡细胞百分比达到34.57%。在基因水平方面，HSP27和HSP72基因表达也减少。研究提示，槲皮素联合欧前胡素对神经胶质瘤具有较好的疗效。欧前胡素在T98G细胞中首次被证实为有效的细胞凋亡诱导剂，具体机制尚不清楚。目前欧前胡素在脑肿瘤方面研究虽然较少，但其作为一种有效癌症抑制剂，对中枢神经系统肿瘤的治疗具有较好的前景，值得广大学者展开深入的研究与探讨。

7 总结与展望

欧前胡素在中枢神经系统疾病中发挥的神经保护作用涉及多种机制，通过对抗氧化应激，调控细胞凋亡，抑制中枢神经系统关键酶如乙酰胆碱酯酶、COX-1等，影响脑内脂质过氧化产物含量、脑源性神经营养因子及神经递质水平，进而发挥神经保护作用。但欧前胡素是否通过其他分子生物学机制对神经系统疾病发挥作用，以及欧前胡素对其他神经系统疾病如神经病理性疼痛、脊髓损伤等是否有效，仍需进一步研究证实，以更好的指导临床研究与应用。