非小细胞肺癌脑转移瘤患者生存与预后因素分析*

魏 岚,高望朔,霍永生

(皖南医学院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，肺癌患者中大约70%到80%是非小细胞肺癌[1]，肺癌患者发生脑转移的概率大约在23%到65%左右[1]，众多转移部位中常见的是脑；患者一旦发生转移，生存率极低。其中导致肺癌治疗失败和死亡的重要原因是脑转移，脑转移患者从有神经系统症状开始，如果不采取积极治疗大多都在1～3月内死亡[2]。肺癌脑转移经典的治疗方法是全脑放射治疗，本文采用全脑放疗结合化疗为主要的治疗手段，对NSCLC脑转移患者进行回顾性分析，研究患者的生存与预后影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料分析研究2013年1月～2017年12月我院肿瘤科收治的105例NSCLC脑转移患者，年龄41～88岁，平均67岁；其中5例失访，随访率95.2%。纳入标准：①肺癌病理诊断通过放纤维支气管镜、穿刺活检或手术获得；②脑转移诊断主要通过CT或MRI影像学检查确诊；③患者均接受脑部全脑放射治疗；④有完整的随访资料[2]。脑转移患者中男67例，女33例；腺癌61例，鳞癌23例，其他类型16例；<65岁77例，≥65岁23例；KPS评分≤60分37例，KPS评分>60分63例。

1.2治疗方法30例患者只行全脑放疗，放疗方法采用6MV高能X射线，两侧平行对穿野照射。3 Gy/次，5次/周，总剂量达到30 Gy/10次[2]。WBRT的同时给予甘露醇125 mL及5 mg地塞米松脱水，减轻脑水肿症状，从而改善神经系统症状。30例患者给予单纯全身化疗，化疗采用顺铂为主辅以替尼泊苷、WM26(威猛)、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛等标准的含铂一线化疗方案[2]，其中鳞癌给予GP方案(铂类+吉西他滨)，腺癌给予TP方案(铂类+紫杉醇)等；其余40例患者进行全脑放疗+全身化疗联合治疗。

1.3疗效评价标准30例患者完成WBRT，30例患者完成全身化疗，40例患者完成WBRT +全身化疗，治疗后3、6、12、24个月均复查头颅MRI，以观察脑转移瘤病灶的变化情况。疗效评价标准根据1979年WHO实体瘤近期疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病灶稳定(SD)和疾病进展(PD)[3]。CR是指所有已知病灶消失；PR是指肿瘤双径(最长直径与最大垂直径)的乘积之和减少50%及以上；PD为双径乘积之和增加25%及以上或出现新病灶[3]；所有其他病灶变化归为SD。

1.4随访随访时间起点为非小细胞肺癌确诊有脑转移，终点为死亡或截至随访。所有患者随访至2018年7月20日，其中5例失访，随访率为95.2%。随访3～24个月，随访过程包括电话随访、定期门诊随访、查阅住院病历、上门随访及相关影像学资料。收集的数据包括性别、N分期、病理类型、KPS评分、肺原发肿瘤控制情况、原发病治疗方法、T分期、脑转移灶数目(单发或多发)、颅外转移数目、年龄、有无贫血、有无吸烟史、有无脑转移症状、确诊肺癌到脑转移间隔时间(年)、脑转移瘤治疗方案及脑转移灶的近期疗效(6个月时)。

1.5统计学方法应用SPSS 13.0软件。生存率的计算采用Kaplan-Meier法，各亚组生存率差别的比较采用Log-rank时序检验；多因素预后分析采用Cox回归模型；2组临床资料及近期疗效比较行χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1近期疗效30例患者均完成WBRT，30例患者均完成全身化疗，40例患者均完成WBRT +全身化疗；6个月后放疗组脑部局部控制有效率(RR=PR+CR)为 33.3%(10/30)，30例单纯化疗组有效控制率为16.7%(5/30)，40例全脑放疗+全身放疗组有效率为62.5%(25/40)；12个月后的放疗组脑部局部控制有效率(RR=PR+CR)为 20%(6/30)，30例单纯化疗组有效控制率为6.7%(2/30)，40例全脑放疗+全身放疗组有效率为27.5%(11/40)；24个月后的放疗组脑部局部控制有效率(RR=PR+CR)为 10%(3/30)，30例单纯化疗组有效控制率为3.4%(1/30)，40例全脑放疗+全身放疗组有效率为15%(6/40)。

2.2毒副作用患者放疗过程中主要表现为放射性脑水肿和脱发，大多数患者反应比较轻微，经对症处理后即可缓解，极少数患者出现明显头晕、头痛和呕吐等颅内压增高症状[4]，经加强脱水降颅压等治疗后可缓解，无放疗相关死亡发生。

2.3生存期截至2018年7月20日，所有研究患者中位生存期为10.1个月，最短生存时间为0.7个月；其中6、12、24个月的总生存率为93.8%、51.7%、24.2%。

2.4预后因素分析单因素分析结果如表1显示：KPS评分、肺原发肿瘤控制情况、原发病治疗方法、T分期、脑转移灶数目(单发或多发)、有无贫血、有无吸烟史、有无脑转移症状、确诊肺癌到脑转移间隔时间(年)、脑转移灶的近期疗效以及脑转移瘤治疗方案对患者生存期有影响(P<0.05)，而年龄、性别、N分期、病理类型、颅外转移数目对其生存期无影响(P>0.05)。多因素分析结果如表2示：KPS评分、有无贫血、有无吸烟史、脑转移瘤治疗方案、肺原发肿瘤控制情况、确诊肺癌到脑转移间隔时间是影响患者生存的独立预后因素，P<0.05。

表1 100例NSCLC脑转移患者Log-rank法单因素预后分析

续表1 100例NSCLC脑转移患者Log-rank法单因素预后分析

表2 100例NSCLC脑转移患者预后多因素分析和预后指数计算分组值

3 讨 论

肺癌是目前发生率极高的一种恶性肿瘤，其预后极差，死亡率也较高。肺癌最常见转移部位是脑，可能是由于脑血管与椎动脉、颈动脉丛之间存在吻合支，导致肺癌细胞不能经肺毛细血管的过滤，直接到达心脏和颈动脉，从而随血液进行广泛转移，肺癌一旦出现脑转移，预示已经到达肺癌晚期，预后非常差，脑转移是肺癌常见的死亡原因[5]。研究表明非小细胞肺癌脑转移总的发生率约为20%，尸检发现率为40%[2]。为了研究非小细胞肺癌脑转移患者的生存与预后因素，经过大量临床资料搜集、分析、随访，初步得出结果。单因素分析显示：KPS评分、肺原发肿瘤控制情况、原发病治疗方法、T分期、脑转移灶数目(单发或多发)、有无贫血、有无吸烟史、有无脑转移症状、确诊肺癌到脑转移间隔时间(年)、脑转移瘤治疗方案及脑转移灶的近期疗效对患者生存期有影响(P<0.05)；本研究单因素和多因素分析均显示：KPS评分、有无贫血、有无吸烟史、脑转移瘤治疗方案、肺原发肿瘤控制情况、确诊肺癌到脑转移间隔时间(年)是影响NSCLC脑转移患者生存的独立预后因素(P<0.05)。

多数报道研究表明未经治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤患者中位生存期约为1～2个月，治疗后中位生存期可延长至3～6个月[5]，疗效较好的可延长至12个月，与本研究基本相似。

在非小细胞肺癌原发病治疗方面，文献报道：对于单发脑转移，系统疾病控制良好且KPS评分高的患者，手术切除可提高患者的生存时间以及生活质量；对于转移灶较大且是引起症状的责任病灶，手术仍然是其首选治疗方案[6]。本研究显示手术加放射治疗与化疗的疗效要优于单纯的放化疗，这与大部分的研究报道一致。其他文献报道对于稳定的颅外病灶患者，进行手术加全脑性的放射治疗要单纯的比只进行全脑性的放射治疗的效果优越很多[6]，前者中位生存的时间为12个月，而后者的为7个月，具有明显的统计学意义。

本研究表明在非小细胞肺癌脑转移治疗方面，全身化疗联合全脑放疗的疗效明显优于单纯放化疗；肺癌脑转移患者采用全脑放疗已成为标准治疗方案，可以在一定程度上提高患者的生存时间与生存质量，缓解神经系统症状，减少患者癌症痛苦。相关文献报道非小细胞肺癌脑转移患者予以放射治疗后平均生存期延长3～6个月[7]。经典的脑转移治疗方法是全脑两侧对穿照射，剂量为30～40Gy/2～3周。文献报道脑转移瘤放疗有效率为60%左右，改善的比率与症状的稳定和其相近，也为60%左右[7]。生存率1年的大约在10%到20%左右。

血脑屏障由于只允许具有脂溶性小分子物质通过脑内毛细血管，故全身药物不能以足够的药物浓度进入颅内杀死肿瘤细胞，因此肺癌脑转移患者通常不采用化疗作为首选。但是近年来随着对血脑屏障的深入研究，发现脑转移癌的血脑屏障的完整性肿瘤区域已部分或完全被破坏[2]，化疗后肿瘤缩小，需氧细胞增加，肿瘤细胞进入对放射线更加敏感的细胞周期，放疗则可以增加血脑屏障的通透性，这样许多化疗药物可以进入脑内，常用的化疗药物有亚硝脲类如尼莫司汀、司莫司汀、BCNU等[7]；随着对血脑屏障的逐步研究，肺癌脑转移联合化疗的效果也逐渐提高。可能一方面是由于化疗对脑转移瘤起到了一定的控制效果；另一方面是全脑放疗30GY后，血脑屏障刚好被破坏，药物可通过血脑屏障进入颅内转移灶与放疗起协同作用，抑制肿瘤细胞，从而提高了疗效[2]。

KPS是目前评估肺癌患者机能状态的常用方法之一，本研究表明非小细胞肺癌脑转移患者KPS是独立预后因素，评分较高者预后生存期较长。本研究显示KPS较高者其中位生存期较长，这与罗文广的研究报道不一致[2]，不一致的原因有很多，可能与资料数据较少、数据丢失，还有大多数研究为回顾性研究有关，还与研究患者个体差异性等有关。

癌性贫血即肿瘤相关性贫血，由肿瘤本身或治疗过程中所导致，是恶性肿瘤患者常见的并发症之一，发生率高达50%以上[5]。本研究表明有无贫血是非小细胞肺癌脑转移瘤患者独立的预后因素，贫血会影响机体心脑血管的血液供应，相应的影响重要脏器功能；人体可表现为皮肤黏膜苍白、心率加快、嗜睡昏迷，对患者影响极大，因此要紧密关注患者贫血状况，并积极预防和纠正贫血，可相对延长肺癌患者的生存质量。

NSCLC脑转移常见临床症状有局灶体征如头痛、头晕、 恶心呕吐、肢体乏力、颅内压增高、认知障碍及神经系统损伤、癫痫样发作等，70%以上脑转移患者有颅内压增高症状。NSCLC脑转移产生临床症状提示转移灶体积较大或位于重要功能区，产生明显的颅内占位效应，导致神经系统受损，对患者机体功能和生存质量产生较大影响，所以可能预后较差。但有些患者在行脑CT、MRI检查发现脑转移灶时可以没有临床症状，本研究表明有无脑转移症状是独立预后因素(P<0.05)，因此对有无脑部症状的肺癌患者应定期去医院门诊随诊，行脑部影像学检查，可以及早发现颅内转移病灶并及时采取治疗措施。

综上所述，非小细胞肺癌脑转移的预后是和多种因素相关的，对于非小细胞肺癌脑转移患者，全脑放疗联合化疗是独立预后因素，目前是治疗肺癌脑转移的有效手段，可以大大改善患者的神经系统症状，提高患者生存期，给患者带来巨大福音。还有KPS评分、有无贫血、有无吸烟史、肺原发肿瘤控制情况、确诊肺癌到脑转移间隔时间(年)是影响NSCLC脑转移患者生存的独立预后因素；因此对于肺癌患者要积极控制KPS评分、纠正贫血状况、戒烟、定期行头颅CT早期发现脑转移、积极采用全脑放疗+化疗治疗可有效控制患者病情，延长生存期。但本研究的样本量较少，还有随机误差，影响了多因素分析的准确性；还有病例选择、药物耐受性、患者自身的体质等因素对患者的治疗效果造成影响，所以结果有待进一步分析研究。