急性失代偿性左心室射血分数保留的心力衰竭患者心肌损伤的发生情况及预后

张倩，王春梅，孙晓东，师树田，魏璐佳，李庆祥，聂绍平

心力衰竭是65岁以上人群住院治疗的最常见原因，美国每年有100万人因心力衰竭入院治疗，治疗费用高达230亿美元[1-2]。这其中几乎一半具有临床心力衰竭症状的患者是左心室射血分数（LVEF）保留的心力衰竭（HFpEF）患者，这部分患者的预后与LVEF降低的心力衰竭（HFrEF）患者相似[3-4]。

HFpEF定义是LVEF≥50%，合并有左心室舒张功能障碍，收缩功能可以正常，以及合并有心力衰竭的症状和体征[5]。当然最近有一些应用超声心动图和磁共振成像研究HFpEF结果表明即使LVEF≥50% 的心力衰竭患者也可以存在严重的收缩功能不全[6-7]。现阶段我们并不完全清楚舒张功能障碍的病理生理机制，只知道其临床特征是心脏重构，心肌肥大和纤维化[8]。

目前绝大多数有效的内科手段以及外科手术集中于治疗HFrEF，比如血管紧张素转换酶抑制剂，心脏移植[9]和左心室辅助装置[10]，对于左心室舒张功能障碍的治疗则显得更无助。这也就是为什么近些年来HFrEF的发病率和死亡率有明显降低，但这种情况并没有发生在HFpEF患者中的原因[3，11]。为了加强对HFpEF患者管理以及对预后的判断，我们需要寻找一个生物标志物来帮助进行危险分层。

越来越多的证据表明，循环心肌肌钙蛋白（cTn）对心力衰竭患者的不良事件有很强的预测作用，如对于急性HFrEF患者预后有很高的预测价值[12-13]，以及对于稳定的HFrEF和HFpEF患者远期预后也有预测价值[14]。而且cTn检测技术成熟，结果稳定，目前应用在各个级别的医院。本研究关注于应用心肌肌钙蛋白I（cTnI）对急性失代偿性HFpEF患者短期预后的预测，争取为临床提供一个简便可行的分层依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续入选2016年1月至2017年1月在我院急诊住院的急性失代偿性HFpEF患者326例。入选标准[5]：（1）患者具有心力衰竭的症状和体征；（2）超声心动图提示LVEF≥50%；（3）B型利钠肽（BNP）＞35 pg/ml和（或） N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）＞125 pg/ml；（4）超声心动图提示左心室肥厚，或左心房扩大，或舒张功能不全。排除标准：（1）急性冠状动脉综合征（ACS）患者；（2）心肌损伤非继发于心力衰竭患者，如严重的快速心律失常、药物毒性和休克；（3）严重肝、肾功能不全患者，肌酐清除率＜30 ml/min的患者；（4）严重高血压患者，收缩压 ＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或舒张压＞110 mmHg；（5）3个月内由于HFpEF住过院的患者；（6）慢性阻塞性肺疾病患者；（7） 急性感染患者；（8）3个月内严重外伤及（或）手术的患者；（9）肿瘤患者。

1.2 方法

入选患者入院即刻及入院24 h，检测两次cTnI水平。统计采用两次中较高的一次cTnI值。本实验应用的测定法为ADVIA Centaur测定法[15]，表面健康人群的99百分位数为0.04 ng/ml，方差系数为10%。根据cTnI水平分为cTnI升高（≥0.04 ng/ml）组 185 例和 cTnI正常（＜0.04 ng/ml）组 141 例。

LVEF测量采用二维超声心动图进行评估。舒张功能不全定义为舒张早期二尖瓣血流速度（E）/舒张早期二尖瓣瓣环速度（e’）≥ 13，和室间隔e’速度＜9 cm/s，或者侧壁e’速度＜9 cm/s。或者是左心房容量指数≥34 ml/m2[16-17]。

1.3 观察指标

记录所有患者的年龄、性别、体重指数、LVEF、肾功能、血脂、BNP和cTnI水平。记录合并症情况，用药情况，此次住院时长，30天和180天内的生存情况，以及180天内由于心脏原因的再住院情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS20.0软件包进行分析。计量资料以均数±标准差或者是中位数（四分位数）表示，采用t检验或者是方差分析。计数资料采用例数（率）表示，应用卡方检验。应用Cox回归模型分析判断预测因子，以危险比（HR）和95%可信区间（CI）表示。应用Kaplan-Meyer 生存曲线进行生存分析。应用受试者工作特征（ROC）曲线用于判断cTnI预测180天死亡率的敏感度和特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料比较（表1）

共185例（56.7%）HFpEF患者cTnI升高。cTnI升高组男性比例，合并吸烟史比例，血肌酐水平，cTnI水平，BNP水平，本次住院时长，30天和180天的全因死亡率均明显高于cTnI 正常组（P均＜0.05）；LVEF低于cTnI 正常组（P＜0.05）。虽然cTnI升高组在180天内的心脏原因再住院率，合并心房颤动病史和脑血管病史比例有增高趋势，但两组差异无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；CABG：冠状动脉旁路移植术；cTnI：心肌肌钙蛋白I；BNP：B型利钠肽；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。1 mmHg=0.133 kPa

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2.3 两组患者的生存曲线（图1）

与cTnI 正常组比，cTnI 升高组的30天死亡率和180天死亡率有明显增加（P＜0.05）。两组患者180天的Kaplan-Meyer生存曲线显示了两组的生存差异（P均＜0.05）。

2.4 cTnI和BNP的相关性

Pearson检验cTnI和BNP之间呈正相关（r=0.33，P=0.016）。Cox多因素回归模型分析（表2）：cTnI升高（≥0.04 ng/ml）、BNP水平、年龄是预测急性失代偿性HFpEF患者30天全因死亡的独立危险因素（P均＜0.05）。cTnI升高、BNP水平、年龄、心房颤动史是预测急性失代偿性HFpEF患者180天全因死亡的独立危险因素（P均＜0.05）。

表2 Cox多因素回归分析30天和180天死亡率的独立危险因素

2.5 cTnI预测急性失代偿性HFpEF患者180天死亡率的ROC曲线（图2）

图2 cTnI预测HFpEF患者180天死亡率的ROC曲线

cTnI用来预测急性失代偿性HFpEF180天死亡率的界值是0.10 ng/ml，其准确性是63%（95%CI：58%～68%，P＜0.05），敏感度是76.2%，特异度是51.5%。

3 讨论

本研究的多因素回归分析发现，年龄、心房颤动史是预测急性失代偿性HFpEF患者180天全因死亡的独立危险因素。这与之前的很多研究是一致的[3，11，18]。HFpEF女性占比更高的原因可能和女性的左心室更容易发生僵硬、肥大和舒张功能减低有关，这也是HFpEF病理生理改变的特点[8，19]。

之前的很多研究结果并不一致，HFpEF患者30天和180天的全因死亡率存在波动。这可能基于研究设计和入选患者标准的不同。如Bhatia等[3]研究了880例HFpEF患者发现30天和1年死亡率分别是5.3%和22.2%。也有报道认为HFpEF的年死亡率在5%～8%要好于HFrEF[20]。而欧洲慢性心力衰竭调查（MISCHF）认为HFpEF患者3个月到1年的死亡率从10%升到17%[21]。考虑到由于排除了阻塞性肺疾病患者和严重肾功能不全患者，本研究的30天和180天全因死亡率和许多研究结果是一致的。

本研究结果表明，cTnI升高（≥ 0.04 ng/ml）是30天和180天死亡的独立危险因素，这说明对于急性失代偿性HFpEF患者cTnI的测量在早期风险评估和短期预后上有一定价值。但应强调的是，由于本研究的样本例数有限，而本病的短期死亡率偏低，本研究对死亡预测的把握度仍需进一步提高。

目前为止，心力衰竭患者cTn升高的机制并不明确，但根据推测可能是多种机制联合作用的结果。包括心内膜下心肌缺血导致心肌坏死，炎症因子或者氧化应激导致的心肌死亡，心肌冬眠或者心肌凋亡导致的细胞裂解[22-23]。另外，在心力衰竭患者中，也存在一些受损的心肌细胞，虽然这些细胞还存活，但细胞膜通透性明显增加，导致胞浆渗漏，cTn升高[24-25]。最新研究认为，那些没有坏死的心肌细胞释放整体cTn，是由于拉伸机制介导的一种整合效应[26]。也有研究认为，心力衰竭时细胞改变了钙处理过程，使得细胞内钙超载，活化了细胞内的蛋白水解酶，使cTn片段释放到血液中[27]。以上过程的共同特点是cTn的裂解、释放，将加速心功能的恶化和心力衰竭的进展。近来，欧洲的一项大型观察性研究显示低水平的循环cTn和心力衰竭患者的远期不良预后相关[28]。ADHERE研究也认为，急性心力衰竭患者包括HFpEF和HFrEF，入院cTnI水平升高，预示着住院死亡率的增加（8.0% vs 2.7%，P＜0.001）[12]，这种联系独立于入院生命体征、实验室检查和人口学其他特征。

目前一些观点认为，cTnI对不同病因导致的急性心力衰竭有着不同的预测价值。本研究cTnI升高组和cTnI正常组缺血性心力衰竭所占比例差异无统计学意义。ADHERE研究中[12]，缺血性心力衰竭在cTn阳性组占比53%，在cTn阴性组占比52%（P＞0.05）。在cTn阳性组，缺血性心力衰竭患者的死亡率为8.4%，无缺血性心力衰竭患者的死亡率为7.4%；在cTn阴性组有无缺血性心力衰竭患者死亡率分别为2.8%和2.6%（P＞0.05）。至少缺血性心力衰竭这种病因在大规模临床研究中证实对cTn是否阳性，对预测急性心力衰竭的预后无明显的判断价值。小规模的EFFECT 研究[29]，研究了2 025例急性心力衰竭患者（包括ACS患者），在不同病因的亚组分析中，cTn对不同病因导致心力衰竭患者的预后的判断价值没有差异。

本研究结果显示cTnI和BNP之间存在着正相关。BNP水平也是30天和180天死亡的独立预测因子。心力衰竭时左心室壁应力增加，心肌细胞伸展，导致心肌细胞分泌大量的BNP。BNP水平与左心室舒张末压有很好的相关性。虽然有研究认为在急性失代偿性心力衰竭时HFpEF患者的BNP水平要低于HFrEF患者，但多数研究认为在两种心力衰竭中，血清BNP水平对预后均有预测价值。观察了18 000例患者的急性失代偿性心力衰竭研究（ADHERE），发现BNP是HFpEF院内死亡的独立预测因素[30]。Kang等[31]观察了1 670例心力衰竭患者，发现NT-proBNP对1年的全因死亡和再住院率均有预测价值，不管是HFrEF还是HFpEF患者[32-33]。

目前对于HFpEF的治疗仍然没有很多办法，评估新型抗心力衰竭药物如沙库巴曲/缬沙坦对比缬沙坦对HPrEF死亡率及再住院率影响的Paragon试验还在进行当中。除利尿剂显示获益外，在HFrEF患者中应用普遍的β受体阻滞剂以及血管紧张素转换酶抑制剂均未显示对远期预后有益[34]。这与本研究结果相仿，本研究结果显示治疗药物对30天及180天死亡率无影响。

本研究已经证实cTnI升高是HFpEF患者30天和180天预后的独立危险因素，这为急性失代偿HFpEF患者的危险分层提供了依据。本研究仍然存在一些局限性，如患者例数较少；超声心动图医师对于舒张功能障碍测量的准确性需要进一步提高，必要时可行右心导管检查以明确一些潜在舒张功能障碍者；随访天数较少，对于远期预后的判断缺乏认识。