如何看肝纤维化的血清学指标

文/中日医院主任医师 丁关庆 图片提供/壹 图

慢性肝炎、酒精性肝病、营养不良性肝病、药物性肝病等患者如果不进行有效的治疗，很有可能进一步发展成肝硬化。但在这一发展过程中会出现肝纤维化，若能早期发现、早期治疗肝纤维化，可以逆转其过程。因此，早期发现肝纤维化对于延缓或预防肝硬化具有非常重要的意义。

目前诊断肝纤维化的主要依据有影像学、病理学和血清指标等。肝纤维化的直接标志性血清指标有透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)、甲壳质酶蛋白-40(YKL-40)、基质金属蛋白酶(MMPs)、组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)等，其中前4项在临床上称为“肝纤4项”，目前YKL-40也已在临床经常使用。本文将重点介绍肝纤维化4项和YKL-40。

透明质酸（HA）

透明质酸是一种氨基多糖，由体内各组织的间质细胞合成，经淋巴循环入血。血中的透明质酸主要由肝脏摄取、降解而被清除。当肝功能受损时，特别是肝硬化时，由于肝脏对血中透明质酸的清除及摄入减少，肝外组织继续合成，故血清透明质酸水平增高。血清透明质酸水平既能反映肝功能损伤的程度，也能反映肝纤维化的程度。

透明质酸正常参考值：＜120ng/ml。

检测透明质酸的临床意义：①判定急性肝炎预后。在急性肝炎发病早期肝功能异常时，透明质酸明显升高，与胆红素、谷丙转氨酶(ALT)呈正相关；在肝炎后期肝功能正常时，透明质酸明显下降。若透明质酸持续升高，提示预后差。②诊断肝硬化。肝硬化时透明质酸明显升高，若以透明质酸＞350ng/ml为诊断肝硬化界值，则诊断肝硬化的准确率为89.77%、敏感度为86.89%、特异性为96.30%。③用于鉴别慢性迁延性肝炎和慢性活动性肝炎，前者透明质酸轻度升高，后者显著升高。诊断慢性活动性肝炎时透明质酸的界值为＞300ng/ml。

层粘连蛋白（LN）

层粘连蛋白是细胞外间质中的一种非胶原性结构蛋白，在肝脏内主要由内皮细胞和储脂细胞合成，是基底膜的一种主要成分。肝纤维化时，层粘连蛋白与Ⅳ型胶原形成内皮基膜，导致纤维化。层粘连蛋白是观察慢性肝炎患者肝纤维化程度的重要指标之一。

层粘连蛋白正常参考值：50～180ng/ml。

检测层粘连蛋白的临床意义：①反映肝纤维化的进展和严重程度，在肝纤维化的后期，层粘连蛋白升高明显，与纤维化程度和门脉压力呈正相关。②与某些肿瘤的浸润和转移有关，大部分肿瘤患者血清层粘连蛋白升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌和肾癌明显。③基底膜相关疾病如糖尿病、肾小球硬化时层粘连蛋白升高。

Ⅲ型前胶原（PCⅢ）

Ⅲ型前胶原反映肝脏Ⅲ型胶原合成，血清Ⅲ型前胶原水平随肝纤维化及炎症的进程呈现出逐渐升高的趋势，而且不同时期的肝纤维化进展中存在差异，说明在一定程度上Ⅲ型前胶原可以反映肝纤维化的活动程度。

Ⅲ型前胶原正常参考值：＜18ng/ml 。

检测Ⅲ型前胶原的临床意义：①慢性活动性肝炎患者若Ⅲ型前胶原持续升高，提示病情可能会恶化，并向肝硬化发展；Ⅲ型前胶原降至正常，预示病情缓解。所以Ⅲ型前胶原对肝纤维化的早期诊断有价值，对慢性肝炎的预后判断也有帮助。②Ⅲ型前胶原升高无特异性，其他器官纤维化也可升高。

Ⅳ型胶原（CⅣ）

Ⅳ型胶原主要存在于肝内血管、淋巴管的基底膜，患肝病时随着炎症的发展，纤维组织增生活跃，在这过程中有大量胶原沉积，各种胶原均有所增加，其中最重要的就是构成基底膜的Ⅳ型胶原的增加。Ⅳ型胶原增高可较灵敏地反映出肝纤维化过程，是肝纤维化的早期标志之一。

Ⅳ型胶原正常参考值：30～140ng/ml。

检测Ⅳ型胶原的临床意义：①用于各种慢性肝病肝纤维化的早期诊断。②血清Ⅳ型胶原水平与肝组织学改变完全一致，可用于药物疗效和肝病预后的观察。③患有基底膜相关性疾病如甲状腺功能亢进、中晚期糖尿病、硬皮病等，Ⅳ型胶原水平也增高。④重症肝炎和酒精性肝炎Ⅳ型胶原水平增高。

甲壳质酶蛋白（YKL-40）

甲壳质酶蛋白又称人软骨糖蛋白-39(HCgp-39)或壳多糖酶3样蛋白。甲壳质酶蛋白由肝星状细胞分泌，是结缔组织细胞和内皮细胞的一种生长因子。血清甲壳质酶蛋白水平与肝纤维化相关。

甲壳质酶蛋白正常参考值：102pg/L。

检测甲壳质酶蛋白的临床意义：①反映各种原因引起的慢性肝病有无肝纤维化，慢性肝病肝纤维化患者血清甲壳质酶蛋白水平升高。②反映肝纤维化的程度，中、重度肝纤维化患者甲壳质酶蛋白增高明显。③作为恶性肿瘤如骨肉瘤、恶性胶质瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌和前列腺癌等的诊断、病情和预后判断的指标。