绒毛膜羊膜炎的临床诊断及治疗进展

余红波综述，符策岗，王俊杰审校

0 引 言

绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis, CA)引起孕妇早产、短时间内引起脓毒血症、多器官功能衰竭甚至死产等等并发症[1-2]。此外，还可引起胎儿窒息、早发型新生儿败血症(early onset neonatal sepsis, EONS)或者脑瘫等等严重并发症。目前临床上诊断CA主要依靠孕妇高热、脓性分泌物、腹痛、母体或胎儿的心动过速等症状，治疗主要以抗生素的应用结合适宜的分娩为主[1]。CA早期诊断及治疗可大大降低并发症的产生。本文就CA的发病率、感染源、诊断、并发症、治疗等方面进行简要综述。

1 CA的发病率

CA发病的潜在因素包括：孕妇长时间的劳作和胎膜早破，过多的阴道检测、剖腹产、子宫张力减弱、产后出血以及产后伤口感染(细菌/病毒)等等。19世纪末，足月妊娠者CA发病率大约2%～4%，早产大约40%～70%。近年的数据显示，目前大约1/30的孕产妇发生CA，其中25%的患者会引起早产[3]。CA还与孕周有关，孕期在21～24周CA的发病率约67%，31～36周CA发病率明显下降，约22%。在如此高的发病率的情况下，约20%的胎儿会并发新生儿败血症[4]。

2 CA的感染源

CA发病与阴道或宫颈处的病源上行性感染合并胎膜破损密切相关。此外还与血源性感染和直接感染(羊水穿刺、绒毛膜取样或其他胎儿检测)有关，但发生率低。感染源主要是细菌、病毒、真菌、支原体。致病源在不同人群和地域中有明显差异，主要的病原物包括：尿素支原体、沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、人型支原体、B组链球菌、阴道毛滴虫、阴道加德纳菌、拟杆菌属、大肠杆埃希菌等等[5]。大量的研究证实，细菌和病毒感染是CA的主要病因。研究发现，巨细胞病毒、腺病毒、肠道病毒、呼吸道病毒参与CA的发病，且在75%的CA患者胎盘发现有腺病毒的感染。虽然，证实了病毒和CA发病有关，但是病毒在CA致病上的作用十分有限的[6]。与CA发病有关的真菌主要包括：白色念珠菌、热带念珠菌和假丝酵母菌。研究发现，真菌感染主要与长期使用子宫内避孕装置、羊膜穿刺和胎膜完整性受损有关。虽然阴道感染的念珠菌仅有0.8%会扩散到子宫内并引起CA，但真菌引起的羊膜感染后果是相当严重的，75%的早产都与念珠菌感染有关[7]。支原体的毒性很小，感染后也缺乏典型的临床表现，在CA发病机制中并不发挥主导作用。尽管大量的研究证实，CA患者都存在细菌伴随/不伴随病毒感染，但是细菌和病毒的感染并不足以引起CA的发病。而是在细菌和病毒感染的基础上引起的免疫反应才发挥决定性的作用，是CA、早产和胎膜早破的主要原因[6]。

3 CA的临床诊断

CA的诊断主要是依据临床症状和组织学变化。主要的表现是孕妇持续的高温(>38 ℃)伴随腹痛、子宫压痛、脓/臭分泌物、母体心动过速(>100次/min)、胎儿心动过速(>160次/min)、血液白细胞增高(>15 000个细胞/mm3)等等。排除其他原因引起的孕妇体温升高的情况下，体温>38 ℃对CA的诊断具有重要的诊断意义[6]。CA的组织学变化，主要表现为中性粒细胞浸润并坏死，羊膜基底层增厚，绒毛膜脓肿伴随病情的发展而变化[6]。然而，在临床诊断CA上，组助学变化并不能完全的说明问题。在对139位CA确诊患者的研究中发现，组织学变化大约有1/3与临床症状并不相符，并不能准确地反应病情的严重性[6]。

4 CA的并发症

CA对母婴均可能引起严重并发症。对于母体，主要的临床表现主要也反复的高热、腹痛、早产等等。对于胎儿往往引起短期或长期的并发症，且后果都相当严重。伴随胎儿免疫反应综合征的胎儿CA并发症的发生率明显增高，即使及时给予抗生素治疗，发病率依然很高，最终引起死胎或者新生儿夭折[8]。CA并发早期新生儿败血症常常引起多器官功能衰竭，并引起呼吸衰竭血流动力学不稳定等症状，如果新生儿能存活下来，也常常伴随长期的肺病和神经功能损伤，早产儿更为严重[9]。

CA能引起新生儿早产、新生儿脓毒血症、大脑损伤、肺疾病、呼吸窘迫综合征、支气管肺炎等并发症，严重影响胎儿的生长发育。早产是CA最常见的并发症，一项关于871名妊娠妇女的研究证实，对比正常孕妇，CA患者早产发生率要高出2倍[10]。不仅如此，研究还发现这些早产患者常常伴随白细胞介素6、白细胞介素1、前列腺素、肿瘤坏死因子α分泌增加。CA与新生儿败血症的发病率紧密相关，其中主要的致病菌有：大肠杆埃希菌和B型链球菌。CA伴发败血症的几率约1%～3%，这已经10倍于其他所有病因引起的新生儿败血症的概率[11]。CA还能引起严重的神经系统损伤，包括脑室内出血和脑室白质软化病，并给新生儿带来终身的严重影响[12-13]。目前关于CA与新生儿肺病的关系众说纷纭，主要体现在两种疾病：新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)和支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia, BPD)。有假说认为，未出生前的炎症反应能促进肺部的发育，并刺激肺部表面活性物质的生成。也有研究证实，CA常常伴随RDS发生率的降低。但是，也有相反的研究结果发现，23%CA患者并发了RDS，相比之下对照组发病率为0%[14]。但也有研究提出，CA和RDS的发病并不存在联系。有观点认为，CA引起的炎症反应能引起肺部的畸形发育，从而导致BPD，并证实CA组织学病变与BPD的发生率呈正相关[15]。但是，相反的报道却发现，529中伴随CA炎症反应的新生儿，BPD的发生率却明显降低[16]。因此，CA与RDS和BPD的关系依然很神秘，仍需投入更多的研究。

5 CA的治疗

CA的治疗主要是针对子宫内容物应用抗生素以及阴道条件允许下的尽早分娩。抗生素治疗能显著改善胎儿心动过速，并降低并发症发生率。抗生素治疗虽然不能完全控制感染，但是在防治CA在分娩前的进一步恶化发挥重要的作用[1]。CA依然是临床上引起死胎的一大原因，因此，及时的诊断和治疗最为关键。

CA治疗中抗生素选用主要考虑抗生素覆盖的范围[1]。但是，CA感染源在不同人群和地理上也有所差异，其中尿素支原体感染47%、支原体属30%、阴道加德纳菌25%、拟杆菌属30%、革兰阴性杆菌属的大肠埃希菌8%和B族链球菌15%[5]。其中B族链球菌在全球中具有普遍的流行性和变异性[17]。这些感染源主要是生殖器微生物，能引起强烈的免疫反应。在治疗CA时，依据经验，选用覆盖这些潜在感染源的抗生素[18]。目前常用的CA抗生素治疗方案是青霉素或者庆大霉素，与克林霉素或甲硝唑联合使用[1, 5]。然而上述方案都不覆盖支原体这一与CA发病普遍相关的病原。此外，庆大霉素在临床上实际也非一线用药，要考虑到庆大霉素产前使用对胎儿和产后对母乳喂养的影响[5, 19]。人们尝试鉴定抗生素在治疗CA方面的优越性，但是结果并不尽人意。因此，当前用于治疗CA的抗生素方案，并不是绝对的科学，仍需进一步的实验，以探索更为恰当的治疗方式[20]。

抗菌治疗中，最担心的是遇到耐药菌。CA治疗中，也有相关报道提到了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的病例，但是目前还没关于万古霉素耐药肠道菌感染的报道。这两类情况在临床治疗CA上应当被临床工作者充分的考虑，尤其是在CA患者抗生素治疗后依然反复出现高体温的情况。

治疗CA实质上是一大挑战，正确的诊断是难题的第一步，孕产妇高温、母体或胎儿心动过速和化脓性分泌物都是诊断CA的关键[21]。分娩后对胎盘的组织学鉴定和羊水的微生物测试，均能有效帮助诊断CA，但是临床的应用比较受限，尤其的针对收入相对低的国家或者家庭[21]；且以上方式也并不不能作为诊断CA的金标准[22]。尽管CA与早产有密切的内在联系，但是也不能以此为依据就对未足月、胎膜未破、缺乏明显感染症状的孕产妇进行抗生素治疗，以期待能起到预防CA的作用[23]。目前抗生素治疗CA的方案也不完美却安全有效，能有效地降低胎儿呼吸窘迫综合征、感染和死亡的发生率[24]。此外，给予孕产妇恰当的抗生素治疗能显著改善B族链球菌感染引起的新生儿疾病。在抗生素过敏的情况下，青霉素用于治疗CA是一个不错的选择。因此，分娩时抗生素的使用能对治疗EONS具有显著的作用，且降低ENOS的发病率[25]。

大量的抗生素被证实能有效治疗羊膜感染。WHO也列出了一个用药指南(http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/)。鉴于胚胎组织并未成熟、且内部正在孕育的生命，用药者应当充分的考虑药物的毒性及导致畸形的影响。需要补充的是，关于妊娠种类并没有严格的分开管理，氟喹诺酮类药物的使用应当限制。另一个应当注意的是给药的途径，需要结合多种因素以保障药物在很低的使用量的情况下就能发挥很好的药效。当使用甲氧苄啶和磺胺类药物，应当注意预防新生儿胆红素脑病发生的可能[26]。

WHO所列出的抗生素是安全有效的，并提供了药物的半衰期以及相关的药物动力学数据。CA在分娩前的治疗窗期很短，需要时可重复给药。对于每种药物，都应当在WHO提供的指导上充分考虑其他因素。此外，药物的用量还需考虑体重。肥胖也是用药应当考虑的一大原因，β-内酰胺类常常用于治疗此类患者。

多药物联用能扩大抗菌谱，常用药为青霉素和庆大霉素。口服药物与肌内注射和静脉注射相比时，要考虑口服药发挥药效的时间。肌内注射药物出于成本考虑，在很多地区使用受到限制，需考虑其他可行的代替措施。

对于发展中国家，治疗CA更为困难。全球范围内，每年将近4千万新生儿在自家出生，对于可能发生的感染缺乏适当的防护、诊断和治疗。简陋的环境和医疗的相对缺乏与新生儿的死亡率息息相关。新生儿感染、早产、生产过程突发事件，都是新生儿死亡的主要病因[27]。当并发CA时，及时使用抗生素能有效降低母婴败血症的发生，但在落后的地区这都无法实现[4-5]。