追踪CRISPR基因编辑婴儿事件

编译 秦雪

在人类基因组编辑国际峰会上，诺贝尔奖得主戴维·巴尔的摩对贺建奎的研究表示了谴责

2018年11月，在中国香港举行的人类基因组编辑国际峰会召开前夕，深圳南方科技大学科学家贺建奎与几位会议组织者在香港艾美酒店共进晚餐。他在会议上宣布的基因编辑婴儿事件开始引起社会反响，但此刻坐在餐厅里的这几位似乎并没有受到新鲜出炉的相关报道的影响。

加州大学伯克利分校从事具有里程碑意义的CRISPR研究的詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）和其他会议组织者礼貌地问了他一些问题，包括他的研究在技术上的一些细节和基本原理，他进行的研究是否获得许可，以及他是如何招募迫切想要基因编辑婴儿的家长参与研究并告知他们相关风险的。贺问他们，他计划两天后发表的演讲是否应该包括这对双胞胎女孩的数据，她们的基因被改变，使得她们能够抵抗艾滋病毒感染。“我们都一致表示：‘嗯，是的。’”杜德纳说。

一个多小时的质询对他来说很不好受。“他对人们如此消极的反应似乎感到十分惊讶，最后他显得很不高兴，很突然地就离开了。”杜德纳说。

威斯康星大学法学院生物伦理学家阿尔塔·查罗（Alta Charo）表示，贺的初衷似乎“相当真诚”，是想要培养出不会感染艾滋病毒的婴儿，不再像她们的父亲那样遭受这种疾病带来的痛苦和耻辱。他认为自己的做法，在早期胚胎、精子或卵子中创建可遗传的基因修改，是符合所谓的生殖细胞系编辑的伦理准则的。“这让我很震惊，”查罗说，“他谈到了试管婴儿之父罗伯特·爱德华兹（Robert Edwards）。我有一种强烈的印象，他把爱德华兹看作他心目中的英雄，一个打破常规的人，一个颠覆者，他想以他为楷模。”

历史似乎不太可能将他与赢得诺贝尔奖的爱德华兹相提并论，但这位中国科学家肯定是一个颠覆者。他的主张引发了广泛的呼声，要求在CRISPR技术成熟并有令人信服的医疗需求这一国际共识形成之前，建立起防止其他人对人类进行种系编辑的机制。人们担心，他的行为可能会对问题较少的基因编辑应用带来阻滞，即通过编辑不会将DNA传递给后代的非生殖系细胞来治疗疾病。美国国立卫生研究院（NIH）院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）说：“我确实希望，这一造成甚大影响的意外事件不会给整个基因编辑领域蒙上阴影。”柯林斯直言不讳地对贺的研究表达了他的谴责之意，“我认为这一事件的发生是极不理智的。”

不过，科学家、伦理学家和政府官员首先需要了解他为什么要做这项实验以及他是如何做的，实验是否取得了他所声称的有限成功，婴儿是否健康等。在仓促召开的长达一小时的峰会上，贺报告称，在这对双胞胎的其中一个身上，他的团队成功地让CCR5基因的两个副本发生了突变，CCR5是一种免疫细胞上的蛋白质，HIV利用它导致感染。他所展示的几张幻灯片包含的信息太过密集，听众无法立即消化。但经过更深入的分析，许多研究人员后来都断言，这两个女孩各自都至少有一个正常的CCR5基因，这意味着她们完全有可能对艾滋病毒易感，更重要的是，对于艾滋病毒是否会感染从女孩身上提取的细胞，贺还没有进行过测试。

峰会结束时，组织者呼吁对贺的工作进行独立评估，一些人从这重重疑虑中也感到些许欣慰，“我真希望……基因编辑人类没有被带到这个世界上来。”斯坦福大学儿科医生马修·波提乌斯（Matthew Porteus）说道。

贺说他的团队有一个长期跟踪双胞胎健康状况的计划，尽管他没有解释谁会为这个计划提供资助。但让与会的许多人如释重负的是，他确实提供了大量（即使是初步的）数据表明CRISPR并未对婴儿的基因组进行不必要的“偏离目标”的切除——这是基因编辑中的一个关键性的安全问题。在提问过程中，贺透露另一名妇女怀上了一个经过基因编辑的婴儿。他说，一家同行评议的杂志正在审议一篇关于这对双胞胎的论文，贺还说，有人劝他不要把这篇论文作为预印本发表。

此次会议的组织者之一、加州理工学院的诺贝尔奖得主戴维·巴尔的摩（David Baltimore）在演讲即将结束之时走上讲台，对贺与科学界的“自我监管失败”表示了谴责之意。巴尔的摩告诉《科学》杂志：“我们没有权力阻止他，”他说，“这是国际科学界监管中的两难困境。”

峰会结束时，由8个国家代表组成的筹办小组得出结论认为，贺的实验是不负责任的，违反了国际准则，有违道德标准，没有充分的医学依据，缺乏透明度。组织者在声明中提到了遗传细胞系编辑的前景，但表示这仍然太过冒险，但声明没有严厉要求中止这类实验，而是呼吁“进行此类实验要通过严格的、负责任的途径”，这令一些人感到失望。会议组织者尖锐指出，种系（生殖系）基因编辑需要“严格的独立监督”，但没有就如何做到这一点提出具体建议。

几位评论人士对20世纪70年代基因工程出现时生物学界的反应进行了回顾，当时基因工程引发了DNA修改微生物从实验室逃逸并造成严重破坏的恐慌。巴尔的摩在1975年著名的阿西洛马会议上就这个问题的讨论起到了重要作用，他说，该研究领域找到了使用DNA重组技术时如何进行控制的途径。“没有施加任何国际权威性影响，但我们达成了国际协议，而且据我所知，每个人都遵循了这个协议。”

在美国，NIH成立了一个重组DNA咨询委员会（RAC）来监督得到联邦政府支持的相关研究，并不再对提议进行审议，但柯林斯说“改进版”的RAC可以作为一个“对有科学潜力但同时有许多未知东西的领域进行科学辩论的公共论坛”，人类基因组编辑肯定是其中之一。

宾夕法尼亚大学基因治疗项目负责人詹姆斯·威尔逊（James Wilson）建议，美国食品药品管理局（FDA）可以作为监督这项有争议研究的最佳机构，但他指出，该机构将不得不放弃许多保密限制，允许对相关提案进行公议。

目前，FDA甚至不允许对人类生殖细胞系的基因编辑实验进行审议。“在美国实际上是被禁止的。”哈佛医学院院长乔治·戴利（George Daley）说道。这次峰会引发了一场关于联合国是否可以作为国际监督组织总部的讨论，联合国世界卫生组织宣布将成立一个专家组，为人类基因组编辑制定指导方针和标准。

杜德纳强调，即时做出反应是很有必要的。她说：“我希望几个国家的国家科学院在一个月内拿出一套指导方针草案，这些草案将以某种方式隶属于一个类似于RAC的机构。”戴利表示认同，他说：“我们必须在科学家和临床医生之间就什么是允许做的达成某种普遍共识——违反这些国际准则的人要受到严厉惩罚。”

贺的实验是否向任何监管机构进行过咨询，目前还不清楚。但几名研究人员说，贺曾与他们讨论过植入经过基因编辑的人类胚胎的想法。当贺告诉波提乌斯说他准备进行这项实验时，“我用了整整45分钟时间对他说，这太可怕了，他需要立即停下来，与更多的人谈一谈这件事，尤其是中国方面的人。我很遗憾当时没有将此事公开。”他说。

在其他人看来，贺对自己的行为更多的是含糊其辞。斯坦福大学内科医生兼伦理学家威廉·赫尔巴特（William Hurlbut）说道：“如果我知道他真的会这么做，我就会召集一些人与他一起组织一次会议。我一直想要阻止他，试图改变他的想法。”

柯林斯、杜德纳和其他许多人表示，他们很难举出应该考虑进行种系编辑的遗传疾病的例子，那些担心会将遗传疾病突变传给后代的夫妇可以通过植入前基因诊断（PGD）技术规避风险，研究人员可以对试管授精胚胎进行筛选，只植入没有突变的胚胎。他补充说，父母双方都拥有一种疾病基因的两个副本，并肯定会将其传递给所有胚胎的情况极其罕见。

戴利是强烈反对阵营中的一员，他反驳说PGD技术并非百分之百有效，而且他说，“罕见并不能降低提供医疗支持的必要性。”

讨论贺的实验的研究人员常会提到马丁·克莱因（Martin Cline）的例子。克莱因是加州大学洛杉矶分校的血液学家，他于1980年在其他国家进行了开创性的基因疗法研究，而不是等待自己的机构批准他提出的研究项目。在媒体的密切关注下，克莱因辞去了加州大学洛杉矶分校血液肿瘤科主任一职，并失去了NIH的几笔拨款。“我不得不遗憾地说，因为各种规定和监管，我的实验结果导致这个领域倒退了好几年。”克莱因说。现在看来，他为曾经的操之过急付出了高昂的代价。“我失去了我所热爱的职业生涯的很大一部分。”后来转向肿瘤医学研究的克莱因说道。

下一次人类基因组编辑峰会计划于2021年召开。“我们担心会是又一次令人感到沉闷的峰会，有些事情看着近在眼前，但离得越近，整件事就会变得更加扑朔迷离。”查罗说道。

资料来源 Science