免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应及处理

孙 丽，刘 臻综述，张 述审校

0 引 言

免疫检查点存在于免疫系统的抑制性信号通路中，癌细胞可以通过激活免疫检查点抑制人体自身免疫进行免疫逃逸［1］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）可阻断这些抑制性信号通路，增加机体抗肿瘤免疫效应。目前批准的检查点抑制剂的主要靶点包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1［2］。正常人体处于一种平衡的免疫调节状态，然而，免疫检查点抑制剂可能导致免疫耐受失衡，引起免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs 可以发生在任何器官系统，以皮肤、肺、消化系统、内分泌系统较为常见，其他器官系统相对罕见［3］。随着ICI 在临床上的广泛应用，irAEs的报道越来越多，且多数irAEs不同于化疗常见的不良反应，irAEs有效处理特点在于尽早诊断和及时处理［4］。文中主要就ICI 在相关组织器官的不良事件及相关处理作一综述。

1 器官不良反应

1.1 皮肤不良反应皮肤不良反应是ICI最常见的irAEs［5］，CTLA-4 抑制剂和PD-1/PD-L1 抑制剂引起皮肤不良反应的发生率略有差异，分别为50%和30%～40%［6］。皮肤不良反应常表现为皮疹、瘙痒和白癜风症状。皮疹主要位于躯干和四肢，通常表现为红斑、丘疹和斑块等症状，还可伴有瘙痒症状［7］。白癜风主要见于黑色素瘤患者，常见于使用PD-1抑制剂单药治疗或其与CTLA-4 抑制剂联合治疗患者，单独使用CTLA-4 抑制剂出现白癜风者罕见［5］。皮肤不良反应的发生，尤其是黑色素瘤患者出现白癜风症状，可能是一个积极预后指标［8］。其他皮肤不良反应如银屑病、大疱性类天疱疮、Grover 病、sweet综合症、史蒂文斯-约翰逊综合征（stevens-johnson syndrome，SJS）和中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）虽 有 报 道，但 较 为罕见［5，9］。

大多数患者皮肤不良反应程度低，易处理［6］，根据临床表现及其累及的体表面积，将皮肤不良反应进行分级处理。轻中度（1-2 级）不良反应对症处理即可：如局部使用糖皮质激素和口服抗组胺药，无需停止ICI 治疗；重度（3-4 级）不良反应需停止ICI治疗及口服糖皮质激素治疗，并请皮肤科医生会诊［10］。处理要点如下：①ICI治疗患者出现皮肤不良反应时，首先要排除其他因素引起的皮肤问题（如感染、药物及其他全身性疾病）。②皮肤不良反应的严重程度应通过仔细的皮肤检查来评估，包括粘膜区域［5］。③SJS和TEN罕见且有致命风险［11］，当出现上述两种症状时应永久性停止ICI 治疗［5］。④若不良反应改善至≤1 级，泼尼松/甲基泼尼松龙在4-6周内逐渐减量至停药［10］。

1.2 肺不良反应肺irAEs 常见有肺炎和肺结节病，其中ICI 相关性肺炎多见［6］，总发生率约5%［12］，发病中位时间为治疗开始后2.8个月［5］，以PD-1/PDL1 抑制剂治疗患者常见，CTLA-4 抑制剂单药则少见。常见临床表现有呼吸困难和咳嗽等症状［12］。多数患者停止ICI 治疗及进行免疫抑制治疗后病情缓解，少数患者病情恶化，而恶化患者多为吸烟及有潜在肺疾病患者［12］。当ICI 治疗患者出现新的呼吸道症状，且胸部CT检查发现新的或进展性肺浸润性和毛玻璃样改变时，应考虑ICI 相关性肺炎［6］。ICI相关性肺结节特征是仅在肺内出现局灶性实变，无新出现的呼吸道症状，停止ICI 治疗后可缓解，不需要特殊治疗［13］。

根据影像学和临床表现对肺不良反应进行分级处理。当发生中度（2 级）以上肺炎时需停止ICI治疗，并用糖皮质激素进行一线治疗。若无症状改善，考虑加用英夫利昔单抗、替麦考酚酯或静脉注射免疫球蛋白［10］。处理要点如下：①ICI相关性肺炎的临床和影像学表现可能与普通肺炎、癌性淋巴管播散、癌症进展和弥漫性肺泡出血极为相似［6］，可通过支气管镜结合肺活检进行鉴别诊断［12］。②糖皮质激素减量过程中可能会出现复发性肺炎，因此减量应缓慢（≥6周）［5］。③英夫利昔单抗可用于糖皮质激素治疗无效患者，其效果优于其他免疫抑制剂［14］。

1.3 心脏不良反应心脏irAEs 包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能受损［5］。虽然心脏不良反应发生率较低（＜1%），但死亡率可达27%［15］，急性心肌炎患者死亡率可达50%［16］。CTLA-4 抑制剂与PD-1/PD-L1 抑制剂联合用药易发生严重心肌炎［17］，心肌炎发生中位时间为ICI 治疗开始后17-34天［17-18］。心脏不良反应在治疗早期就可出现［16］，常表现为呼吸困难、心悸和充血性心力衰竭等症状［19］。心脏不良反应发病迅速且有致命风险，尤其是心肌炎，其发病早，进展快，无特异性症状［17］，需要临床医生高度警惕，应在ICI 治疗开始后早期监测血清肌钙蛋白和心电图［16］，若高度怀疑免疫相关性心肌炎，应停止ICI 治疗，及时转诊并进行影像检查（如超声心动图和心脏MRI），明确诊断应进行心内膜心肌活检［18］。早期大量应用糖皮质激素是主要治疗手段［16］，发生心脏不良反应患者应永久性停止ICI治疗［20］。

1.4 肾不良反应肾不良反应在ICI单药治疗时比较罕见，发生率＜1%，当CTLA-4 抑制剂与PD-1/PDL1 抑制剂联合使用时，肾不良反应发生率可增加至4.9%，其中3-4 级肾不良反应发生率约1.7%［5］。然而，肾不良反应发生率可能被低估，最近有数据显示25%～29%的ICI 治疗患者出现低级别肾损伤［6］。CTLA-4抑制剂引起肾不良反应发生较早，通常发生在ICI 治疗开始后2-3 个月内，而PD-1 抑制剂为3-10 个月［21］。ICI 相关肾不良反应通常无症状，偶尔会出现少尿、血尿、外周性水肿和厌食症［6］。由于ICI 治疗前及治疗过程中使用其他药物也会导致肾损伤，使诊断更为困难，因此应在整个治疗过程中定期检测血清肌酐，并排除感染、尿路梗阻等其他因素，难以鉴别时可考虑行肾活检确诊［5-6］。一旦确诊，应停止ICI治疗并考虑糖皮质激素治疗［10］。

1.5 眼不良反应眼不良反应表现有葡萄膜炎、巩膜外层炎、睑缘炎、视神经肿胀和周围溃疡性角膜炎等，其中前葡萄膜炎最常见［6］。眼不良反应虽不常见，但不良反应程度往往比较严重，应对ICI 治疗患者进行相关教育，强调早期告知视觉症状的重要性［22］，若有不适应迅速转眼科［6］。需要关注的是两侧眼睛的ICI 相关眼不良反应可能不对称，常需分开检查每侧眼睛。眼不良反应还常伴随其他系统不良反应，尤其是结肠炎，因此应对患者进行广泛的系统检查［6］。眼不良反应治疗应在眼科医生指导下进行，根据其严重程度决定是否停止ICI 治疗以及局部或全身应用糖皮质激素［23］。

2 系统不良反应

2.1 消化系统不良反应

2.1.1 胃肠道不良反应胃肠道irAEs 常见有腹泻和结肠炎，PD-1 抑制剂治疗后腹泻和结肠炎发生率分别为12.1%～13.7%和0.7%～1.6%，而CTLA-4 抑制剂分别为30.2%～35.4%和5.7%～9.1%，两者引起腹泻和结肠炎的发病中位时间分别为治疗开始后2-4个月和1个月，两者联合治疗时结肠炎发生率升高，约13.6%［24］。结肠炎是CTLA-4 抑制剂最常见以及最严重的毒副反应，严重者尤其在诊断延迟时会导致结肠穿孔和死亡［24］。有趣的是，使用CTLA-4 抑制剂后出现腹泻和结肠炎的患者，在使用PD-1抑制剂后多不再出现腹泻和结肠炎［24］。越来越多的实验和临床证据表明肠道微生物群可以增强ICI 引起的抗肿瘤反应，同时也可增加CTLA-4 抑制剂治疗患者的结肠炎发生率［24-26］，研究显示有胃肠道毒副反应患者比没有的患者有更高的肿瘤缓解率和更长的总生存期（overall survival，OS），其中腹泻是OS改善的独立预测因素［27-28］。

根据患者症状将胃肠道不良反应进行分级处理。轻度（1 级）不良反应时考虑停止ICI 治疗，并进行对症处理。中度（2 级）以上不良反应时应停止ICI 治疗并使用糖皮质激素，若2 天内症状无缓解，考虑加用英夫利昔单抗［10］。处理要点如下：①急性腹泻时，应排除巨细胞病毒、艰难梭菌等感染性因素，其中巨细胞病毒不仅与难治性结肠炎有关，而且还会影响其他器官系统。因此，应行病理联合免疫组化检查排除巨细胞病毒感染［6，29］。②2 级以上腹泻患者应行结肠镜与活检检查帮助确诊，并在排除感染性因素后立即开始全身免疫抑制治疗［6］。③非甾体类抗炎药有增加CTLA-4 抑制剂治疗后结肠炎发生的风险，因此，使用CTLA-4 抑制剂患者应避免使用非甾体类抗炎药［30］。④肝炎患者禁用英夫利昔单抗。⑤若不良反应改善至≤1 级，糖皮质激素开始每4-6周递减［10］。

2.1.2 肝不良反应最常见的肝irAEs 为肝炎，与CTLA-4 抑制剂相比，PD-1 抑制剂引起肝不良反应的发生率较低，发病时间更晚。PD-1 抑制剂引起肝炎发生率为1%～4%，发病中位时间为治疗后14 周，而CTLA-4 抑制剂分别为4%～9%和3 周［30-31］。两者联合治疗时发病率升高至18%［31］。患者主要表现为无症状性ALT 或AST 升高，伴有或不伴胆红素升高［6］。免疫抑制治疗后，多数患者病情缓解，长期预后良好［32］。有研究发现部分患者停止ICI 治疗后即使不使用糖皮质激素，肝功能也会自发改善，表明可能使用低剂量糖皮质激素就已足够，该研究还提出肝脏局部使用糖皮质激素可降低ICI 抗肿瘤活性的影响［31］。

根据转氨酶和胆红素水平将肝不良反应进行分级处理。中度以上肝不良反应需停止ICI 治疗并使用糖皮质激素，若糖皮质激素治疗无效，考虑增加吗替麦考酚酯［10］。处理要点如下：①排除引起肝炎的其他原因，包括病毒感染、药物、酒精、肝转移癌等［6］。②每个ICI 治疗周期前测定血清转氨酶和胆红素［5］。③任何长期感染的患者，如果肝生化指标在ICI 治疗期间或在用免疫抑制剂时出现恶化，应考虑和排除病毒性肝炎［32］。④肝炎通常4-6周即可缓解，若未缓解则应考虑有其他致病因素，尤其是其他肝不良反应药物以及巨细胞病毒的重新激活［5］。⑤肝炎患者禁用英夫利昔单抗［10］。⑥糖皮质激素和吗替麦考酚酯治疗无效患者，应咨询肝胆科医生并考虑肝活检［5］。⑦当肝生化指标显示持续改善或不良反应等级≤1 级时，糖皮质激素使用量应开始递减，递减时间间隔至少1个月［10］。

2.2 内分泌系统不良反应内分泌系统irAEs常见有甲状腺疾病（原发性甲状腺功能减退症和甲状腺炎）和垂体炎［6］。甲状腺疾病常见于PD-1/PD-L1 抑制剂治疗患者，发病率为5%～10%［32-33］。垂体炎常见于CTLA-4 抑制剂治疗患者［33］，发病率为10%～17%，发生中位时间为治疗开始后8-9 周［6］。甲状腺炎的特点是先表现为无症状的甲状腺毒症，然后发展为甲状腺功能减退，甲状腺毒症发生中位时间为ICI 治疗开始后5.3 周，甲状腺功能减退则为10.4周［34］。

与其他系统不良反应处理不同的是，内分泌系统不良反应处理将激素替代治疗作为重要手段，通常不会停止ICI 治疗。处理要点如下：①垂体炎主要通过垂体功能减退的生化依据及MRI 异常（如垂体增大，强化不均匀）来诊断［6］，若病人出现头痛和视力障碍，应与脑转移、软脑膜病和脑血管病鉴别［5］。②一旦患者在甲状腺毒症期后出现甲状腺功能减退症状，即使TSH 没有升高仍建议开始甲状腺激素替代治疗［34］。③在未排除皮质醇缺乏症之前，避免使用左旋甲状腺素，否则会导致肾上腺危象［4］。

2.3 神经系统不良反应多数患者神经系统irAEs症状轻微，表现为头痛、味觉障碍和头晕等非特异性症状。CTLA-4 抑制剂单药、PD-1 抑制剂单药和两者联合治疗患者神经系统不良反应发生率分别为3.8%、6.1%和12%［5］。严重神经系统不良反应发生率＜1%，表现为脑炎、无菌性脑膜炎、重症肌无力和格林-巴利综合征等，其发病中位时间为6 周［35］。神经系统不良反应具有潜在可逆性。因此，早期发现及尽早治疗十分重要，由于其出现不良结果的风险较高，应对所有怀疑发生神经系统不良反应患者进行早期神经功能评估［36］。临床上怀疑有脑炎、无菌性脑膜炎、横贯性脊髓炎或格林-巴利综合征，可考虑进行腰椎穿刺［35］。处理前应排除中枢神经系统转移、癫痫、感染和代谢紊乱等因素。当不良反应级别≥2 级时，应尽早使用糖皮质激素进行免疫抑制并停止ICI 治疗。不良反应症状缓解后，糖皮质激素应缓慢减量［37］。有研究表明，CTLA-4抑制剂治疗相关神经系统不良反应恢复后，一些患者可继续接受PD-1 抑制剂治疗而不会导致病情恶化［36］。不良反应程度严重或糖皮质激素治疗无效时可考虑英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白［37］。不良反应危及生命时应永久停止ICI治疗［36］。

2.4 风湿免疫系统不良反应常见风湿免疫系统irAEs 有关节痛和炎症性关节炎，发生率为15%［38］。PD-1 单药治疗时症状易累及小关节，当其与CTLA-4 抑制剂联合治疗时易累及膝关节，并常伴随其他系统不良反应［39］。有研究认为炎症性关节炎发展与免疫反应增加有关，并与癌症结局成正相关［40-41］。炎症性关节炎治疗应考虑不良反应严重程度、所累及的器官等因素［38］，多数患者可继续进行ICI 治疗［40］。轻中度症状患者建议使用非甾体类抗炎药和小剂量糖皮质激素，症状明显的关节可行关节内注射糖皮质激素［5，38］，症状严重时应咨询风湿科医生，并考虑使用大剂量糖皮质激素和肿瘤坏死因子拮抗剂［5］。

3 结 语

ICI在癌症治疗中取得了惊人效果，为患者带来了新的希望，但其不良反应具有非特异和不典型的特性；当与其他抗肿瘤药物联合使用时，irAEs 难以鉴别［42］。若治疗中出现无法解释的各系统病变，应警惕irAEs 的发生，积极请各学科专家会诊，尽早诊断及尽早治疗。使用免疫抑制药物如糖皮质激素、英夫利昔单抗等可缓解irAEs。值得关注的是，irAEs发生的器官不同，停止ICI治疗的时机有差异。当患者出现Ⅰ级ICI 相关肠炎、肺炎或肾不良反应时，就应考虑停止ICI 治疗，出现Ⅱ级不良反应时应立即停止ICI 治疗；心脏不良反应一旦出现，就应永久性停止ICI 治疗；眼或肝Ⅱ级不良反应出现时停止ICI 治疗；皮肤或内分泌等其他系统出现Ⅲ级不良反应时方停止ICI 治疗［10］。虽然目前对于irAEs处理已有共识，但关于irAEs 的预测，早期症状的识别，快速准确的诊断，激素无效的药物选择等问题均需要进一步探索［43］。总之，ICI的不良反应处理是一项新的挑战，未来还有很大的研究空间。