盐酸戊乙奎醚作为麻醉前用药的研究进展

朱利民，王彦松

(1.哈尔滨医科大学附属第一医院麻醉科，哈尔滨 150001； 2.哈尔滨医科大学附属第一医院群力院区疼痛科，哈尔滨150070)

盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride，PHC)，化学式为3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷，为我国首创的新型抗胆碱能药物。成人肌内注射1 mg PHC 2 min后可在血液中检测到PHC，约0.56 h血药浓度达峰值，消除半衰期(10.34±1.22) h，是阿托品的2.5倍[阿托品清除半衰期为(4.2±0.8) h]，其代谢产物无药理活性，主要经过尿液、胆汁、粪便排出，24 h总排泄量为94.17%[1]。动物实验证实，PHC可以分布到身体的所有组织，从高到低依次为下颌下腺、肺、脾、肠、心脏、肾、肌肉、脑、肝等。给药6 h后除肠和下颌下腺外，其余组织药物浓度均降到较低水平[2]。该药物对M1、M3胆碱能受体和N1、N2胆碱能受体具有选择性的拮抗作用，而对M2型受体不产生明显作用，相对于术前使用阿托品，PHC作为麻醉前用药，能避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心率加快、血压上升等血流动力学波动。PHC药效更长且不良反应相对更少，更适合作为高血压患者、非心脏手术的心脏病患者的术前抗胆碱药物，并且能够有效避免心肌耗氧量增加，防止心血管意外的发生[3-5]。近年来，研究发现PHC对器官功能具有一定保护作用[6]。现对盐酸戊乙奎醚作为麻醉前用药的研究进展进行综述。

1 盐酸戊乙奎醚的药理作用

人体胆碱能受体分为毒蕈碱受体(5种亚型：M1～5)和烟碱受体(2种亚型：N1和N2)。M1受体广泛分布于中枢和外周区域，中枢M1受体主要分布在纹状体、海马和皮质。通过影响海马和皮质之间的相互作用，实现调节记忆和学习等高等认知功能；外周M1受体与胃酸分泌和迷走神经诱导的支气管收缩有关。中枢M2受体分布在脑干、丘脑的胆碱能神经元，具有调节中枢乙酰胆碱的释放的功能；M2受体也分布于心脏和平滑肌，调节心肌收缩。M3受体分布在平滑肌和腺体中，可以调节腺体分泌和平滑肌收缩的功能。N1受体分布于中枢神经系统和自主神经节后神经元，N2分布于神经肌肉接头终板膜中[7]。

PHC对拮抗M1、M3和N1、N2受体具有高度的选择性拮抗作用。PHC由于对M2受体的影响较弱，较阿托品和东莨菪碱等抗胆碱能药物更不容易引起心率加速。阿托品等引起心率加快是由于：直接拮抗心脏的M2受体，作用于窦房结引起心率增加，并加速房室传导；在突触前膜，M2受体和乙酰胆碱的结合具有负反馈调节作用，当使用阿托品和东莨菪碱时，其负反馈机制丧失，故引起心率增快，而PHC不作用于M2受体，故不因此加快心率。

除此之外，PHC还能有效对抗有机磷中毒引起的中枢和外周中毒症状。作为一种麻醉前药物，PHC不仅能有效减少黏液分泌和血管浸润，还能松弛气道平滑肌，扩张支气管扩张等肺部条件下的细支气管，提高肺动态顺应性。PHC还能防止因乙酰胆碱释放过多而引起的迷走神经反射作用，如气道收缩异常。此外，还能增强镇静作用，双向调节心率，有效抑制呼吸道分泌物。最近的研究表明，PHC对心脏、肺、大脑、肾脏、肠道和肝脏等多种器官也有保护作用[6]。

2 盐酸戊乙奎醚对麻醉的影响

2.1对呼吸的影响 在呼吸道中，M1受体主要分布在肺泡壁和支气管黏膜下腺的副交感神经节中，起到加速神经传导和分泌的作用；M2受体分布在交感神经末梢、突触前膜纤维、胆碱能神经节后和气道平滑肌，能够抑制乙酰胆碱释放和抑制气道收缩；M3受体分布在气道上皮细胞、黏膜下腺、平滑肌、杯状细胞。当受体兴奋时，会引起黏液分泌，气道平滑肌收缩，释放一氧化氮促进血管扩张，促进纤毛活动增强[8]。由于PHC的选择性抑制作用，在麻醉前用作抗胆碱能药物可以减少口腔唾液腺和气道分泌物分泌，防止发生反流和误吸的可能，也可以扩张支气管，使气道平滑肌松弛，并能够改善气道受限，避免肺泡萎陷，同时增加肺顺应性，改善肺通气，增加压力控制通气的呼吸机模式下的潮气量[9]，PHC的使用能避免迷走神经张力增加，而导致的支气管痉挛，还可以减轻气道反应炎症和肺部并发症[10]。

2.2对心率的影响 PHC对M2受体无明显作用，也不阻断突触前膜M2调节神经末梢释放乙酰胆碱的功能，故能稳定心率。此外，PHC还可以抑制中枢M1受体释放乙酰胆碱，并通过中枢反馈将心率调节在安全范围内。因此，临床使用PHC后，患者的心率不会增加，反而会略微减少。也有观点认为，PHC对心脏窦房结M2受体和其他M型受体组织同样有亲和力，然而，亲和力程度低，消除速度快，因此对心率和血压的影响很小[11]。Liu等[12]研究表明，PHC对心率几乎没有影响，而且高剂量(1 mg)的PHC可以更好地维持心率稳定。PHC会造成窦性心动过缓或Ⅰ型房室传导阻滞等[13]现象，这可能与PHC引起迷走神经负性作用有关，或是因为PHC发挥了类似Ca2+通道拮抗剂的作用，减少了肾上腺素能神经递质释放，抑制了交感神经功能，从而抑制心脏自律细胞的活动。

2.3对血压的影响 PHC可直接作用于血管平滑肌，缓解血管平滑肌痉挛，减少外周阻力。此外，PHC可以作用于中枢的M1受体，起到中枢镇静作用，调节自主神经和应激反应，抑制过度兴奋的交感神经，减少儿茶酚胺的分泌而降低血压。在黄波等[3]研究中，为患者静脉注射0.1 mg/kg的PHC，5 min后患者血压开始下降，10 min后血压降至最低值。PHC常作为手术前抗胆碱药物，不同研究中PHC对血压的影响也不尽相同，这与研究中PHC使用的剂量有一定关系。可以肯定的是，与阿托品和东莨胆碱相比，PHC更适合作为高血压患者的术前抗胆碱药[4]。对于高血压患者，其自身心功能不良、麻醉和手术刺激可引起急性心功能不全和血流动力学不稳定，而血压升高和心率增加是心肌耗氧量增加的重要因素，血流动力学不稳定易增加围术期风险。所以PHC更适合作为高血压、甲状腺功能亢进患者和需要避免血流动力学剧烈波动的患者的麻醉前用药，起到镇静、维持循环稳定的作用。

2.4对肌肉松弛药物的影响 PHC作用于N2受体以阻断神经肌肉接头中乙酰胆碱的传递。左宇龙[14]发现术前肌内注射1 mg的PHC可显著缩短顺式阿曲库铵的起效时间，且不影响作用时间和恢复指数。刘冰等[15]发现，1 mg的PHC可以显著缩短2倍ED95(95%的有效药物剂量)的罗库溴铵起效时间，从而缩短从麻醉诱导到满足插管肌松要求的时间，延长罗库溴铵的肌肉松弛恢复指数，降低其恢复率。陈亚军等[16]在诱导前30 min使用PHC作为术前药物，发现PHC同样也可以缩短维库溴铵的起效时间，延长维库溴铵的肌松90%恢复时间。一般认为，当所有肌纤维接头后膜受体被阻滞超过75%时，肌颤搐的张力将减弱，即发生临床肌肉松弛效果，并且当阻滞达到95%或更大时，肌颤搐被完全抑制。预先使用PHC，可以先占据一部分N2受体，在此基础上再给予肌松药物，达到最大肌松效果所需时间缩短，即起效时间缩短，故PHC的麻醉前使用可作为加快肌肉松弛剂起效的一种方法。

3 盐酸戊乙奎醚的脏器保护作用

3.1对肺的保护作用 由各种致病因素如创伤、感染、缺血再灌注等引起的急性进行性呼吸衰竭，即为急性肺损伤。麻醉维持过程中使用呼吸机辅助通气也可引起机械通气相关肺损伤，使用PHC也可以减轻机械通气相关肺损伤。丁宁等[17]发现较大剂量的PHC可以明显改善因机械通气引起的大鼠机械通气相关肺损伤，并推测其机制可能与PHC使肺组织中高迁移率族蛋白B1蛋白和信使RNA的表达降低与抑制促分裂原活化的蛋白激酶途径有关。内皮的炎症反应是肺损伤中内皮损伤的标志，PHC能治疗肺损伤可能与减轻脂多糖刺激后的炎症反应有关，通过增加β休止蛋白1表达，而反过来抑制抑制核因子κB的激活[18]。PHC对手术过程中失血过多引起的肺损伤也有一定的保护作用。王棣馨等[19]通过PHC处理失血性休克大鼠肺损伤模型的研究表明，PHC对于失血性休克引起的急性肺损伤具有保护作用，并且对早期失血性休克大鼠使用PHC可以更好地减轻炎症反应，减轻肺损伤。PHC可以减轻钝性胸部创伤引起失血性休克所导致急性肺损伤大鼠的肺部炎症反应，其机制可能与PHC减少磷酸化p38促分裂原活化的蛋白激酶、抑制Toll样受体4的表达，抑制核因子κB和激活蛋白1的活化，并下调促炎介质的表达有关[20-21]。Wang等[22]表明PHC还通过下调Toll样受体2/Toll样受体4的信使RNA的表达，降低肿瘤坏死因子-α，抑制核因子κB p65蛋白的活性，降低血清白细胞介素-6的水平来减轻急性肺损伤，从而对发挥保护作用。许小婷等[23]使用PHC对急性肺损伤大鼠进行肺保护实验，发现PHC实验组的血清肿瘤坏死因子-α，肺组织肿瘤坏死因子-α，血清丙二醛、肺组织丙二醛、乳酸脱氢酶活性，肺组织中髓过氧化物酶活性，肺部含水量均显著低于未处理组，并认为PHC减轻急性肺损伤时的炎症反应，提高大鼠氧化应激能力。

3.2对心脏保护作用 及时再灌注是目前治疗缺血性心脏病最有效的方法，但突然再灌注可引起缺血再灌注损伤。细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤的进展中起重要作用，线粒体是细胞凋亡调控的中心,Tan等[24]通过实验证明PHC后处理通过抑制线粒体诱导的内源性途径，对大鼠心肌缺血再灌注模型心肌细胞凋亡有保护作用。在心脏瓣膜置换术中，术前使用PHC减轻心肌缺血再灌注损伤，其机制与脂质过氧化减少丙二醛、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的形成，增加细胞内源性抗炎因子白细胞介素-10水平有关，通过减轻心肌细胞的脂质过氧化和炎症反应，从而达到保护心肌目的。心肌缺血再灌注大鼠模型中，PHC能显著降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6和前列腺素E2以及心肌环加氧酶-2的水平，减轻过氧化反应、炎症反应和抑制细胞凋亡，有效保护大鼠避免缺血再灌注引起的心肌损伤[25]。PHC还可以保护非心脏手术的冠心病患者的心肌[5]，PHC的心脏保护机制可能与钙离子拮抗，细胞膜稳定，抑制氧自由基和丙二醛生成，保护超氧化物歧化酶活性，ATP和ATP酶的保护，线粒体保护，抑制兴奋性氨基酸释放等有关。PHC对心肌缺血再灌注损伤的保护作用与剂量呈正相关。在PHC预处理的大鼠心肌缺血再灌注实验中，高剂量(1 mg/kg)和中剂量(0.3 mg/kg)对心脏保护作用明显优于低剂量组(0.1 mg/kg)，1 mg/kg组优于0.3 mg/kg组[26]。

3.3盐酸戊乙奎醚对肾脏的保护作用 手术过程中失血过多时，肾脏血供急剧减少可以导致缺血性肾损伤，肾脏也是最易损伤的器官之一，对于因缺血再灌注所造成的急性肾损伤，PHC处理后同样可以减轻炎症反应，降低病理损害[27]。动物实验表明，PHC可以减轻肾脏损伤，保护肾脏。在周婷等[28]的研究中，预先注射PHC对大鼠横纹肌溶解所造成的急性肾损伤具有一定的肾脏保护作用，与对照组相比较，经过PHC处理的大鼠血清尿素氮和血清肌酐值低于未处理组，观察病理切片得出肾小管损伤评分低，并认为其机制与上调DJ-1蛋白(PARK7基因编码的属于肽酶C56的蛋白质家族的一个成员)表达和下调第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因蛋白表达从而抑制细胞凋亡有关。赵维等[29]也得出同样的结论，并认为PHC减轻横纹肌溶解造成的急性肾损伤与激活肾组织的核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路有关。姜丽华等[30]通过使用内毒素造成大鼠的急性肾损伤，在注射内毒素前30 min使用PHC，可减轻内毒素造成的急性肾损伤，其机制与下调肾组织缺氧诱导因子-1α的表达，降低炎症反应有关，与保护其谷氨酰胺含量，维持其能量代谢有关。

4 盐酸戊乙奎醚的不良反应

4.1认知功能的不良反应 术后认知功能障碍是老年患者常见的术后并发症，其发生率远高于其他严重的术后并发症，如心肌梗死和呼吸衰竭等。术后认知功能障碍可发生在术后数小时至数周内，甚至可以成为永久性认知功能障碍，常导致术后患者治疗依从性下降、住院时间延长、治疗费用增加等。乙酰胆碱是一种广泛分布于中枢神经系统的重要神经递质，与认知功能密切相关，且中枢胆碱能系统损害与认知功能障碍有关[31]。术前应用抗胆碱能药物在抑制腺体分泌的同时，也可以影响认知功能。疏树华等[32]研究表明，认知功能障碍与PHC呈剂量相关。但较大剂量(0.015 mg/kg)的PHC可以增加老年患者术后认知功能障碍的发生率，且发生率与剂量大小有关。老年人中枢神经乙酰胆碱合成减少，胆碱能系统神经元退化，乙酰胆碱酯酶和转移酶减少，相应受体的数量减少，并且对胆碱能药物的敏感性增强。因此对老年患者术前使用PHC对抗腺体分泌同时应兼顾对认知功能的影响，采用个体化治疗。

4.2其他相关不良反应 当使用过量的PHC时，可能会出现头晕、口干、视力模糊、谵妄、尿潴留、体温升高、幻觉、定向障碍和昏迷，一般不需要特殊处理，停药后可以缓解；必要时对症治疗或给予镇静药物。国内研究报道指出大剂量(1 mg)使用时，也可以引起老年人出现谵妄、幻觉、睡眠中双上肢舞动；对于年轻女性可发生视近物模糊[33]。PHC还可引起小儿烦躁、谵妄、口干、皮肤干燥、潮红、体温升高，甚至抽搐和意识丧失。

5 结 语

PHC是一种新型的抗胆碱药物，可采用术前30 min肌内注射或直接静脉推注的方式给药，该方法不仅能有效抑制呼吸道分泌物，缓解平滑肌痉挛，还能维持血流动力学稳定，不会增加心肌耗氧量。PHC尤其适合高血压患者、心脏病、老年患者，对其循环影响较小。对小儿患者体温的影响较小，还适合伴有窦性心律过速、甲状腺功能亢进型心脏病的患者。PHC还对心脏，肾和肺缺血再灌注有保护作用。PHC的预注射可以缩短肌肉松弛剂的起效时间。虽然PHC比传统的抗胆碱能药物阿托品有更多优点，但是大剂量的PHC也会引起一定的不良反应，如术后认知功能障碍、谵妄、视物模糊、尿潴留甚至是昏迷等，因此，在使用时也应凭借经验并依据患者身体状况，结合麻醉及手术的需要，采用个体化的治疗用量，合理避免不良反应的发生。