预防性抗病毒治疗对乙肝表面抗原阳性肺癌患者肝功能损伤及乙型肝炎病毒再激活的影响研究

王万敏，韩一平

肺癌是全球常见的恶性肿瘤之一，在男女癌症相关性死亡中均居首位［1］。乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球重要的公共医疗问题［2］。据报道肿瘤患者中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率达12%［3］。肺癌合并HBV感染患者在接受化疗、靶向治疗、免疫治疗等相关治疗时，存在肝功能损伤、HBV再激活（HBVR）的风险，已有研究发现在血液系统肿瘤治疗期间肝功能损伤及HBVR的风险显著增加［4］，也有学者认为合并HBV感染是肺癌患者预后不良的独立危险因素［5］。本文回顾性分析预防性抗病毒治疗减少HBsAg阳性肺癌患者肝功能损伤的必要性，旨在探讨预防性抗病毒治疗的意义，降低HBsAg阳性患者肝功能损伤风险，为HBsAg阳性肺癌患者全程管理、改善预后提供支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015—2017年于上海长海医院住院治疗的HBsAg阳性肺癌患者106例。纳入标准：（1）经组织病理检查确诊为肺癌；（2）符合国际抗癌联盟（UICC）标准并进行TNM分期；（3）有血清乙肝五项及HBV-DNA检测结果。排除标准：（1）合并影响患者免疫功能或肝功能的其他疾病；（2）未进行系统治疗、失访。最终纳入符合纳入标准的患者61例（HBsAg阳性组），其中预防性抗病毒29例（干预亚组），未预防性抗病毒32例（对照亚组），选择同期住院未合并HBV感染的肺癌患者61例（HBsAg阴性组）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 干预亚组在抗肿瘤治疗前至少1周开始服用拉米夫定100 mg/次、恩替卡韦0.5 mg/次或阿德福韦酯10 mg/次，1次／d，干预治疗维持整个治疗周期，并持续至化疗后6个月甚至更长时间。对照亚组抗肿瘤治疗前未进行干预治疗。

1.2.2 资料收集 收集肺癌患者治疗方案，其中含铂类化疗患者105例，主要包括培美曲塞+卡铂（AC）65例、培美曲塞+顺铂（AP）6例、多西他赛+顺铂（DP）3例、多西他赛+卡铂（DC）8例、吉西他滨+顺铂（GP）7例、吉西他滨+卡铂（GC）3例、长春瑞滨+顺铂（NP）4例、紫杉醇+顺铂（TP）5例、紫杉醇+卡铂（TC）4例、依托泊苷+顺铂（EP）3例、依托泊苷+卡铂（EC）7例，化疗联合安维汀8例。有17例患者行靶向药物治疗，包括吉非替尼、克唑替尼、埃克替尼。统计患者第1、3、5次入院时血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBiL）及HBsAg阳性组HBV-DNA水平。

1.2.3 相关定义 （1）HBVR定义［6］：HBsAg阳性患者治疗期间或治疗后出现肝炎，①HBV-DNA水平超过基线10倍或绝对值1 log10 U/ml；②血清HBV-DNA由不可测变为可测；③HBeAg阴性患者HBeAg转阳。（2）参照WHO标准，肝功能损伤定义：ALT、AST、TBiL＞参考值上限1.25倍（参考范围ALT：0～40 U/L、AST：0～45 U/L、TBiL：1.7～17.1 μmol/L）。（3）预防性抗病毒［7］：在抗肿瘤治疗开始1周前每天接受抗病毒药物，并且维持整个治疗期或更长时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件包进行数据处理。符合正态分布计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用成组t检验，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以〔M（P25，P75）〕表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料 HBsAg阴性组和HBsAg阳性组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 HBsAg阴性组与对照亚组、干预亚组患者肝功能损伤发生率比较 第5次住院时HBsAg阴性组患者肝功能损伤发生率与对照亚组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第1、3次住院时对照亚组患者肝功能损伤发生率高于HBsAg阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。第1次住院时HBsAg阴性组患者肝功能损伤发生率低于干预亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；第3、5次住院时HBsAg阴性组和干预亚组患者肝功能损伤发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表 3）。

2.3 干预亚组与对照亚组患者肝功能损伤、HBVR发生率比较 第1、3、5次住院时干预亚组患者肝功能损伤发生率与对照亚组比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。干预亚组患者2例（6.9%）发生HBVR，对照亚组患者6例（19.0%）发生HBVR ；两亚组HBVR发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.56，P=0.06）。

3 讨论

肺癌和慢性乙型病毒性肝炎均为世界流行性疾病，为全球性公共卫生问题。肺癌合并HBV感染患者较为常见，合并HBV感染的肺癌患者发生肝功能损伤具有特殊危险因素和发生机制，本研究通过分析肺癌患者肝功能损伤与HBV感染的相关性，HBsAg阳性肺癌患者肝功能损伤、HBVR的绝对风险，为此类患者的个体化综合治疗提供一定的理论依据。

表1 HBsAg阴性组和HBsAg阳性组患者一般资料比较Table 1 Comparison of baseline clinical characteristics between HBsAg-negative and HBsAg-positive lung cancer patients

表2 HBsAg阴性组与对照亚组患者肝功能损伤发生率比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of the incidence of hepatic impairment between the HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients without prophylactic antiviral therapy

表3 HBsAg阴性组与干预亚组患者肝功能损伤发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-negative lung cancer patients and HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy

表4 干预亚组和对照亚组患者肝功能损伤发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of hepatic impairment between HBsAg-positive lung cancer patients with prophylactic antiviral therapy and those without

本研究结果显示，HBsAg阴性组患者在第3次住院时肝功能损伤发生率可达6.6%。查阅文献可知，出现肝功能损伤的原因主要包括：（1）药物的直接毒性，无论是化疗药物还是靶向药物，经肝脏代谢后中间产物可使细胞氧化应激，出现脂肪变性，甚至坏死，还可直接损伤线粒体β的氧化功能和呼吸链功能，最终引起肝细胞死亡。靶向药物可使细胞应激后消耗肝细胞内的谷胱甘肽，使活性氧簇水平升高，进而激活蛋白激酶信号通路，最终可引起肝细胞凋亡［8］。（2）研究发现，基因多态性是铂类导致肝功能损伤的重要原因之一。CAO等［9］通过检测334例肺癌患者的基因序列发现，位于21q22.3的SNP rs2838566是铂类化疗药物肝功能损伤的基因位点，其等位基因可显著增加肝功能损伤发生率。（3）另有研究表明，靶向药物及其蛋白代谢产物可作为一种半抗原，在机体内形成抗原-抗体复合物进而引起一系列免疫反应，造成肝细胞不同程度的变性、坏死、甚至凋亡［10］。

本研究结果显示，第1、3次入院时对照亚组患者肝功能损伤发生率明显高于HBsAg阴性组。严岳等［11］对43例HBsAg阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床资料进行回顾性分析也发现，化疗后肝功能损伤发生率明显高于HBsAg阴性患者（29.4%与15.2%，P＜0.001）。HBsAg阳性肺癌患者出现肝功能损伤的原因较HBsAg阴性患者更加复杂，首先病毒及药物双重抗体作用导致机体免疫功能紊乱，更容易触发机体免疫反应，使肝细胞发生炎性反应，引起不同程度的转氨酶升高及肝功能下降。其次最常见的原因是HBVR。HBVR发生机制主要是各种因素导致宿主对HBV的免疫抑制解除，宿主与体内HBV的平衡被打破，使HBV-DNA的复制增强［12］。HBsAg阳性肺癌患者在治疗期间因免疫系统被抑制，机体对HBV复制的免疫控制减弱，使细胞内病毒复制增加。既往研究已证实HBV的基因组EcoR I限制酶存在糖皮质激素效应元件（GRE），类固醇激素不仅是高风险免疫抑制剂，还可通过HBV基因组中的GRE直接刺激病毒复制，有统计表明类固醇激素引起HBVR的可能性超过10%［13］。

本研究结果显示，干预亚组第1次住院时与HBsAg阴性组比较，肝功能损伤率明显高于阴性组，第3、5次住院时干预亚组与HBsAg阴性组肝功能损伤发生率比较无统计学差异。第1、3、5次住院时干预亚组肝功能损伤发生率与对照亚组比较无统计学差异。提示入院时患者肝功能水平可能为临床是否预防性抗病毒治疗的指征之一，预防性抗病毒治疗可减少肺癌患者抗肿瘤治疗期间肝功能损伤。抗肿瘤过程中肝功能损伤多表现为转氨酶升高、HBVR。经3次抗肿瘤治疗后，HBsAg阳性患者中共有14例出现肝功能损伤，其中8例出现HBVR，占所有HBsAg阳性患者的13.1%，干预亚组仅2例（6.9%），对照亚组达6例（19.0%），两组比较无统计学差异，但可发现预防性抗病毒治疗有降低HBV-DNA再激活趋势，可以有效减少患者肝功能损伤的发生，避免不必要的不良反应。

综上所述，在肺癌患者抗肿瘤治疗过程中，HBV感染可显著增加患者肝功能损伤的风险。对于HBsAg阳性肺癌患者，给予预防性抗病毒治疗可降低该类患者肝功能损伤的绝对风险，因此预防性抗病毒治疗是有必要的。

本研究局限性：

本研究病例数较少，干预亚组和对照亚组乙型肝炎病毒再激活（HBVR）发生率无统计学差异，关于预防性抗病毒治疗是否能降低HBVR的发生率，还需大样本、多中心、前瞻性的研究进一步证实。

作者贡献：王万敏进行文章的构思和设计，文献/资料收集、整理，撰写、修改论文；韩一平进行文章的可行性分析及修订，对文章质量进行控制及审校。

本文无利益冲突。