不可切除转移性结直肠癌维持治疗的研究进展

李金娜，张 颖，王 颖

(中国医科大学附属盛京医院肿瘤科,沈阳 110000)

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第3位，死亡率的第4位[1]。随着诊疗技术的不断完善，大部分结直肠癌患者早期确诊后可通过手术进行根治性治疗，但仍有一部分患者发现时已发生远处转移或术后再复发。对于不可切除的转移性结直肠癌患者主要采用综合治疗和个体化治疗，其中以延长生存时间、提高生活质量、改善疾病症状为目标的姑息化疗为主要治疗手段。在氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康化疗方案的基础上联合贝伐单抗、西妥昔单抗等靶向药物可提高治疗效率、延长患者生存期以及无进展生存期，是晚期结直肠癌的一、二线治疗方案。化疗药物的不良反应是不可避免的，持续化疗会导致药物毒性的积累，降低患者对药物的敏感性。为更有效地延长患者的生存时间、提高生活质量，更好地接受后续治疗，维持治疗已应用于不可切除转移性结直肠癌的治疗，并显示出潜在价值。目前，晚期结直肠癌一线治疗模式包括持续治疗、间歇治疗和维持治疗，持续化疗是指标准方案化疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性；间歇治疗是指在标准高强度化疗中间完全停止化疗，即存在无化疗间期；维持治疗是指在标准高强度化疗中间停用某些毒性明显的药物，采用低毒低强度的药物进行维持。现就不可切除转移性结直肠癌维持治疗的研究进展予以综述。

1 维持治疗的概念和模式

维持治疗是在结核病治疗经验的基础上演变而来，随后广泛用于淋巴瘤、白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌等的治疗，是指经标准高强度治疗一段时间后达到最佳疗效且疾病稳定时,停止标准方案中毒性较大的药物，使用高效低毒的药物进行维持治疗[2]。随着治疗时间的延长，耐药的肿瘤细胞会随之增加，早期应用不同耐药机制的药物可在耐药产生之前杀灭更多的肿瘤细胞、清除微小转移灶。经一线治疗后疾病缓解或稳定时，肿瘤负荷较小、活性较低，此时进行维持治疗更有利于药物发挥疗效，降低复发和转移率[3]。维持治疗分为持续性维持治疗和转换性维持治疗[4]，前者是指使用诱导化疗方案中的一种药物进行维持治疗，后者是指更换与诱导化疗方案中无交叉耐药的另一种药物进行维持治疗。维持治疗应选择毒性相对较低、在诱导治疗方案中有效的药物，且维持治疗药物的剂量应低于标准方案。维持治疗药物不仅可以直接作用于肿瘤细胞，也可作用于血管内皮细胞、免疫细胞等，通过免疫特征、改变肿瘤微环境发挥治疗作用[5]。维持治疗不仅能够巩固一线诱导治疗的疗效，还可减轻药物的累积毒性，有效提高患者的生活质量，延缓肿瘤进展，最终达到延长患者总生存时间的目的。

2 不可切除转移性结直肠癌维持治疗药物的研究进展

2.1化疗药物的维持治疗 根据Day[6]提出的模型，大部分化疗敏感药物均可作为维持化疗药物，使疗效最优化。目前临床已使用高效低毒的化疗药物进行晚期结直肠癌的维持治疗。Maughan等[7]将经氟尿嘧啶或雷替曲塞化疗后缓解或稳定的患者随机分为持续治疗组(持续使用氟尿嘧啶或雷替曲塞)和观察组(停止用药)，结果发现，两组患者的总生存期和无进展生存期比较差异无统计学意义，提示间歇治疗的疗效不差于持续治疗。该研究的阴性结果可归于设计上的缺陷，如诱导治疗方案中未使用奥沙利铂或伊立替康，一部分患者未实现随机化和再诱导治疗等。GISCAD研究将患者分为伊立替康持续治疗组和8周后间歇治疗组，结果提示，间歇治疗组的疗效不劣于持续治疗组[8]。OPTIMOX-1研究是将经氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂方案化疗6个周期的患者随机分为连续治疗组和维持治疗组，两组患者虽在疾病控制率、无进展生存、总体生存方面比较差异无统计学意义，但维持治疗组的无进展生存时间和总生存时间有延长的趋势，且不良反应发生率低，提示维持治疗的疗效不差于持续治疗，并能够降低毒性反应，提高患者生活质量，利于避免奥沙利铂的3～4级神经毒性风险[9]。OPTIMOX-2作为OPTIMOX-1研究的延伸发现，维持治疗组的疾病控制时间、无进展生存期以及总生存期均优于持续治疗组[10]。Waddell等[11]研究表明，短程希罗达联合奥沙利铂方案(4周期)化疗后，序贯卡培他滨单药维持治疗是一个有效，且患者耐受性良好的治疗选择。国内研究显示，维持治疗有明显延长疾病控制时间的趋势[12]。CCOG-0704研究提示，氟尿嘧啶类化疗药物在维持治疗中是安全有效的[13]。目前推荐使用氟尿嘧啶类药物如卡培他滨、替吉奥等进行维持化疗，其高效低毒的特点使大部分患者能够良好耐受。

2.2靶向药物的维持治疗 分子靶向药物的出现给晚期结直肠癌的治疗带来了实质性的进展，靶向药物高效低毒的特征与维持治疗的目标相一致，目前临床上用于晚期结直肠癌维持治疗的靶向药物主要有贝伐单抗、西妥昔单抗、厄洛替尼等。2004年，贝伐单抗被美国食品药品管理局批准上市。贝伐单抗通过阻断血管内皮生长因子与其受体的结合抗血管新生，从而发挥抗肿瘤作用。贝伐单抗与化疗药物联合使用可提高化疗药物的敏感性及疗效，单独使用疗效有限。贝伐单抗联合以氟尿嘧啶为基础的标准化疗方案可延长晚期结直肠癌患者的生存时间，但贝伐单抗在维持治疗中的疗效存在争议。NO16966是第1个支持贝伐单抗用于维持治疗的临床试验，该研究将经一线诱导治疗后的晚期结直肠癌患者随机分为贝伐单抗维持治疗组和安慰剂组，两组患者的中位无进展生存时间分别为10.4个月和7.9个月，比较差异有统计学意义[14]。研究提示，使用贝伐单抗进行维持治疗直至疾病进展可使患者获益，而过早停止使用贝伐单抗可能会降低临床疗效[14]。MACRO研究比较了贝伐单抗单药维持治疗与XELOX(奥沙利铂联合卡培他滨)联合贝伐单抗持续治疗的疗效和患者预后，结果初步表明，贝伐单抗单药维持治疗在疗效上不劣于XELOX联合贝伐单抗持续治疗，但神经毒性、手足综合征、疲劳等不良反应较联合组轻[15]。CAIRO3研究提示，贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗可改善晚期结直肠癌患者的预后，且不影响患者的生活质量[2]。AIO0207试验显示，与贝伐单抗联合5-氟尿嘧啶维持治疗相比，贝伐单抗单药维持治疗组达到非劣效性，而联合组未达到非劣效性，表明贝伐单抗维持治疗的效果不劣于5-氟尿嘧啶与贝伐单抗的联合维持治疗[16]。目前推荐使用贝伐单抗联合氟尿嘧啶类药物进行维持治疗，其中贝伐联合卡培他滨维持治疗的证据最为明确，不推荐贝伐单抗单药作为标准维持治疗方案。

西妥昔单抗通过竞争性阻断表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)转导通路发挥抗肿瘤作用。NORDIC-Ⅶ试验提示，西妥昔单抗联合FLOX(氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂)方案未使患者显著获益，其疗效不受KRAS(Kristen rat sarcoma viral oncogene)状态的影响；此外，西妥昔单抗组与西妥昔单抗联合FLOX持续治疗组的中位无进展生存期、中位总生存期及客观缓解率比较差异无统计学意义，提示西妥昔单抗维持治疗也许发挥了一定作用[17]。有学者对KRAS野生型的晚期结直肠癌患者进行研究发现，采用西妥昔单抗双周方案维持治疗可能有效[18]。COIN-B研究显示，西妥昔单抗维持治疗组的无进展生存期和总生存期均优于未进行维持治疗的患者，但两组不良反应比较差异无统计学意义[19]。MACRO-2试验比较了经一线化疗后使用西妥昔单药维持治疗与西妥昔联合一线化疗方案持续治疗的疗效，结果显示，维持治疗达到非劣效性终点，且3～4级神经毒性的发生率显著低于持续治疗组[20]。以上研究提示，西妥昔单抗单药维持治疗的疗效与持续治疗相当，但仍有待进一步探索，目前临床应用较少。

厄洛替尼是通过抑制EGFR通路而抑制肿瘤生长的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，其在晚期结直肠癌维持治疗方面的研究较少。考虑到血管内皮生长因子通路与EGFR通路存在交互作用，GERCOR DREAM研究比较了贝伐单抗与贝伐单抗联合厄洛替尼进行维持治疗的疗效，结果显示，联合组中位无进展生存期虽然优于单药组，但总生存期比较差异无统计学意义，且皮疹、腹泻、恶心、蛋白尿等不良反应的发生率高于单药组[21]。上述研究提示，双靶向治疗也许为结直肠癌的维持治疗提供了一种新思路，但治疗强度增加的同时也增加了相关药物的不良反应，从而影响了治疗的耐受性，限制了临床应用，因而目前不建议抗EGFR(西妥昔单抗或帕尼单抗)联合抗血管内皮生长因子(贝伐单抗)用于维持治疗。

2.3中药的维持治疗 近年来，中药在恶性肿瘤治疗方面取得了一定的进展。中医药联合放化疗、靶向治疗能达到减毒增效的作用，延缓肿瘤复发转移，改善晚期患者的临床症状、提高生存质量、延长生存时间，这一理念与维持治疗的目的相一致。中医药抗肿瘤治疗，早期邪轻体实，适宜攻邪为主，而中期正虚邪深，需要攻补兼施。总体说来，要根据实际情况采用或攻或补，或攻补兼施的治疗措施[22]。为缓解药物相关不良反应，防止病灶转移复发，达到延长生存时间的目的，需要攻补兼施。李辰慧等[23]研究表明，中医辨证维持治疗可延长患者的无进展生存期,提高患者的免疫功能,改善临床症状，从而提高患者的生活质量。卞侠等[24]研究表明，对于晚期结直肠癌患者,参一胶囊联合卡培他滨维持治疗的无进展生存期优于单药卡培他滨维持治疗,并能降低骨髓抑制的发生率。吴旋等[25]对使用中药或卡培他滨片(希罗达)进行维持治疗的晚期结直肠癌患者进行回顾性分析发现，中药组的疗效优于希罗达组，平均肿瘤进展时间延长了1.24个月，且中药组患者生活质量的改善情况优于希罗达组。目前国内关于中医药在晚期结直肠癌维持治疗方面的研究都是小样本研究，因此需大样本、多中心、随机对照的临床研究，以进一步证实传统中医药在晚期结直肠癌治疗中的作用。

3 维持治疗的获益人群和最佳时机

近年来，维持治疗在转移性结直肠癌治疗中的价值已得到广泛认可。结直肠癌维持治疗可延缓疾病进展，但在生存获益方面有差异性，选择获益人群使其从维持治疗中获益，并避免不良反应的发生，最终实现维持治疗的个体化是临床亟待解决的问题。CAIRO3研究的亚组分析表明，一线诱导治疗后获得缓解的患者中停药观察组和维持治疗组的中位总生存时间分别为18.8个月和24.1个月；经一线治疗后稳定的患者中观察组与维持治疗组的中位总生存时间分别为15.2个月和16.9个月[2]。研究提示，一线诱导治疗后获得缓解的患者更能从维持治疗中获益，而对于经一线治疗后稳定的患者，目前不能确定是否适合维持治疗。对于效果差的稳定患者(即病灶增多、增大的疾病稳定患者)，无化疗间期可能是一种治疗策略。AIO 0207研究显示，携带RAS或RAF突变的晚期结直肠癌患者较RAS和RAF野生型患者使用贝伐单抗联合氟尿嘧啶维持治疗的无进展生存期优于贝伐单抗单药组[16]。TML试验表明，KRAS野生型晚期结直肠癌患者进行贝伐单抗维持治疗的总生存期获益优于KRAS突变型患者[26]。国内有研究对化疗后达稳定状态的晚期结直肠癌患者进行预后分析，结果提示，对于疾病稳定的人群，尤其是化疗前血小板与淋巴细胞比值高的患者更宜接受维持治疗[27]。目前对于晚期结直肠癌维持治疗的获益人群仍存在争议，需进一步研究探索。晚期肠癌的治疗目标包括改善肿瘤相关症状、延缓疾病进展、提高生活质量、尽可能地延长生存时间等，治疗策略的选择至关重要[28]。2014年欧洲肿瘤内科学会转移性结直肠癌诊疗指南推荐3～6个月为一线化疗方案的治疗时长[29]；2015年欧洲肿瘤内科学会指南提出对于经一线治疗得到较好控制的患者，应积极考虑维持治疗[30]。2018年美国国立综合癌症网络指南建议，奥沙利铂联合以氟尿嘧啶为基础的一线化疗方案治疗3个月后停止奥沙利铂的使用，若出现严重神经毒性反应则需更早停止，之后使用一线治疗中低毒低强度药物行6个月或直至肿瘤进展的维持治疗[31]。

4 展 望

综合上述国内外临床研究发现，与持续治疗和间歇治疗两种模式相比，维持治疗的疗效与持续治疗相当，维持治疗的无进展生存时间显著优于间歇治疗，且总生存期有延长的趋势。维持治疗更适用于预后相对较差的高危患者，间歇治疗适用于预后较好的低危患者，但在进行治疗之前难以预测获益人群。因此，经一线化疗方案治疗后进行维持治疗是适合大部分晚期患者的治疗策略。有一些研究如CAIRO3等对维持治疗的模式进行了扩展，提出节拍维持治疗理论，即小剂量(常规剂量的1/10～1/3)、高频率、持续性给药[2]。Nordic ACT2研究提示，卡培他滨节拍化疗是一种值得尝试的新方法[32]。目前对于维持治疗还存在很多问题未解决，如大部分维持治疗患者的无进展生存时间虽有延长，但其总生存期却鲜见延长；是否有对维持治疗的疗效及预后进行预测的分子标志物，以期筛选出维持治疗的获益人群，实现维持治疗的个体化和精准化；是否有患者可获益于完全化疗假期(即诱导化疗后停止化疗)，从而避免因药物毒性积累所带来的不良反应，提高患者的生存质量，这些相关问题都需要临床进一步探索研究，为维持治疗的合理化和规范化奠定基础。