房颤及急性心肌梗死并发下肢动脉血栓患者的药学监护

刘娇，李静

(1.南京医科大学药学院，南京 210000；2.南京医科大学附属无锡市人民医院药学部，无锡 214023)

房颤由于心房无序的颤动易形成心房附壁血栓，急性心肌梗死是冠状动脉内斑块破裂诱发的血栓性阻塞，下肢动脉血栓始于血小板与血管壁内膜的黏附继而激活凝血系统形成血栓[1]，故抗栓治疗是上述3种疾病治疗的核心，但抗栓方案又各不相同。如房颤卒中风险(CHA2DS2-VASc)评分≥2分的房颤患者推荐使用华法林或新型口服抗凝药长期抗凝治疗；急性心肌梗死推荐低分子肝素、阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂抗栓治疗；下肢动脉血栓推荐使用阿司匹林或氯吡格雷(必要时联合西洛他唑)抗血小板治疗。如同时存在上述疾病，该如何制定或调整安全、有效的抗栓方案？笔者通过1例高消化道出血风险合并房颤、急性心肌梗死、下肢动脉血栓患者的药学监护，探讨抗栓治疗方案的调整，以期为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，女，56岁，身高158 cm，体质量40 kg，体质量指数16.06 kg·(m2)-1。因便血3 d于2017年8月17日入我院消化内科，患者20余年前曾行房间隔缺损修补术；20年前行埋藏式起搏器植入术；有房颤病史20年，予华法林抗凝；有心力衰竭史5年，长期服用呋塞米、螺内酯、美托洛尔、地高辛等；3年前发现克罗恩病，长期服用美沙拉嗪；1年前有缺血性脑卒中病史；半年前因下消化道出血、贫血(血红蛋白63 g·L-1)，华法林(2.5 mg，qd)改为达比加群(110 mg，bid)。体检：体温36.7 ℃，脉搏72次·min-1，呼吸16次·min-1，血压97/57 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；贫血貌，心率88次·min-1，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，未闻及病理性杂音，腹平软，全腹无压痛、反跳痛及肌卫，双下肢无水肿，四肢温暖。血常规：白细胞计数5.0×109·L-1，中性粒细胞比例66%，血红蛋白69 g·L-1，血小板计数89×109·L-1；粪常规鲜血便，隐血(血红蛋白)阳性，隐血(转铁蛋白)阳性；肾功能：肌酐75.1 μmol·L-1。入院诊断：下消化道出血、克罗恩病、房颤、先天性心脏病、房间隔缺损修补术后、心脏起搏器植入术后、心力衰竭、心功能Ⅲ级、脑卒中史。

2 主要药学监护及治疗过程

入院后禁食，停用达比加群，予扩容补液、泮托拉唑抑酸护胃、生长抑素减少内脏血流、输注悬浮少白红细胞等治疗。入院第5天，复查血常规：白细胞计数6.5×109·L-1，中性粒细胞比例47.4%，血红蛋白109 g ·L-1，血小板计数142×109·L-1；粪常规，隐血(血红蛋白)弱阳性，隐血(转铁蛋白)阴性；肾功能肌酐60.2 μmol·L-1；患者出现心前区疼痛，胸闷、全身出冷汗，嗳气，心率60次·min-1，血压80/40 mmHg，查心电图提示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V5导联ST段抬高，诊断急性心肌梗死，转入心内科进一步治疗。入心内科后，予阿托伐他汀、艾司奥美拉唑、曲美他嗪、呋塞米、螺内酯等药物治疗。第9天患者无明显胸痛，复查粪隐血阴性。入院第13天，患者出现双下肢麻木、左侧尤著、伴疼痛，查体：血压92/56 mmHg，心率90次·min-1，双下肢肢端发冷、苍白，血管彩超提示腹主动脉栓塞，左、右髂动脉闭塞，左、右下肢动脉闭塞，凝血功能，国际标准化比值INR 0.96，加用磺达肝癸钠2.5 mg ，1天1次，皮下注射抗凝。第17天，复查粪隐血阴性；第19天，加用西洛他唑50 mg，1天2次，口服。入院第22天，复查血管彩超提示腹主动脉、左髂动脉不全栓塞，右髂动脉流速减低，左下肢股浅动脉栓塞；第28天血管彩超提示腹主动脉不全栓塞再通，左右髂动脉、下肢动脉流速减低。入院第30天，患者无胸闷、胸痛，无黑便、便血，INR 1.00，加用华法林，西洛他唑改为氯吡格雷50 mg，1天1次，艾司奥美拉唑改为雷贝拉唑。第35天，患者无胸闷、胸痛，下肢疼痛明显缓解，复查INR 1.81，停用磺达肝癸钠，病情稳定予以出院。

3 讨论

3.1房颤合并克罗恩病、消化道出血的抗栓治疗 患者房颤病史20余年，CHA2DS2-VASC评分5分(心力衰竭1分，脑卒中史2分，血管疾病1分，女性1分)，既往长期服用华法林，半年前因发生消化道出血后改为达比加群，3 d前患者再次出现消化道出血，入院后停用达比加群，入院第9天粪隐血转阴，故考虑此次消化道出血除与患者原发疾病克罗恩病有关外，还与抗凝药物达比加群密切相关。

达比加群为新型口服抗凝剂，在预防非瓣膜性房颤患者卒中及系统血栓形成中与华法林疗效相当，但出血事件上存在差异，如达比加群降低抗凝相关出血的风险，尤其是关键部位出血、致死性出血和颅内出血，但引起消化道出血的风险高于华法林[2-7]。达比加群致消化道出血的危险因素包括肾功能不全、高龄、低体质量、原患疾病(消化道疾病、垂体功能减退等)、药物相互作用(如合用非甾体抗炎药、类固醇激素)、抗凝药物转换等[8]。患者克罗恩病史多年，体质量指数 16.06 kg·(m2)-1，估算肾功能肌酐清除率在46～58 mL·min-1，且患者出血风险评分3分(肾功能异常1分，卒中1分，出血1分)，抗凝高出血风险；均为达比加群致出血的高危因素。有研究表明停用华法林改用达比加群的患者，消化道出血率明显大于继续使用华法林进行抗凝治疗的患者[2]；且新型抗凝药存在无检测疗效及安全性的指标、无特效止血剂及拮抗剂等弊端[7]，因此该患者使用达比加群长期抗凝存在较大出血风险；经典抗凝药华法林对其安全性更高。

3.2房颤、消化道出血合并急性心肌梗死的抗栓治疗 《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议》中提出，房颤患者出现消化道出血需停止抗栓，在充分治疗的情况下，重启抗栓的时机应在1周，可明显降低死亡率及再出血发生率[2，9]。入院第5天患者突发急性心肌梗死，但此时粪隐血仍为弱阳性，故暂未加用抗栓药物。第9天患者未再出现黑便，粪隐血转阴，评估患者房颤、心肌梗死并发症及消化道再出血的风险程度，现阶段的主要问题应在预防血栓形成，临床药师建议应当尽快重启抗栓。指南推荐心肌梗死患者未进行再灌注治疗可给予任何一种P2Y12受体抑制剂，发病>12 h的患者需尽快进行抗凝治疗，磺达肝癸钠有利于降低死亡和再梗死，而不增加出血风险[10]。故临床药师建议给予磺达肝癸钠皮下注射抗凝，酌情再增加P2Y12受体抑制剂。

3.3房颤、急性心肌梗死合并下肢动脉血栓的抗栓治疗 入院第13天，患者出现腹主动脉栓塞，左、右髂动脉闭塞，左、右下肢动脉闭塞；医生采纳药师建议，重启抗栓治疗，给予磺达肝癸钠皮下注射。研究显示，选择性Xa因子抑制剂磺达肝癸钠在急性心肌梗死治疗中疗效显著，有效性不低于依诺肝素，出血发生率却明显减少[11]；患者突发心肌梗死未行再灌注治疗，继发下肢动脉栓塞，且存在近期消化道出血，选择磺达肝癸钠符合指南推荐，也较低分子肝素安全性更高[11-14]。

入院第19天，患者未再出现黑便，复查粪隐血阴性，加用西洛他唑联合抗栓治疗。在动脉血栓的形成过程中，血小板的黏附作用必不可少，因此抗栓治疗必须包括抗血小板药[15]；考虑患者使用磺达肝癸钠抗凝治疗5 d，无活动性出血发生，加用西洛他唑。西洛他唑通过选择性抑制磷酸二酯酶活性发挥抗血小板作用，治疗间歇性跛行具有增加足、腓肠肌部位的组织血流量，使下肢血压指数上升，皮肤血流增加及皮温升高等作用[15]；对于本例患者有既对症又对因的治疗作用。从安全性上，研究发现在有效抑制血小板聚集的前提下，口服阿司匹林和氯吡格雷7 d后出血时间显著延长，而服用西洛他唑对出血时间和出血模式无显著影响[16-17]。入院第22天复查血管彩超腹主动脉、左髂动脉不全栓塞，左下肢股浅动脉栓塞；第28天腹主动脉不全栓塞再通，左右髂动脉、下肢动脉流速减低；提示抗栓治疗有效。

但西洛他唑主要适应证为下肢血管疾病，且抗血小板作用弱于P2Y12受体抑制剂，在心肌梗死的抗栓治疗中无循证学依据；入院第30天，在药师建议下，西洛他唑改为氯吡格雷、加用华法林，抗栓方案调整为华法林+氯吡格雷+磺达肝癸钠。指南推荐房颤合并心肌梗死抗栓急性期三联用药(华法林、阿司匹林、P2Y12受体抑制剂)，3～6个月后改为二联(华法林、P2Y12受体抑制剂或阿司匹林)；下肢动脉抗栓推荐使用阿司匹林或氯吡格雷；考虑患者近期消化道出血史，给予华法林加氯吡格雷的二联方案，较为稳妥。《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议》推荐出血风险评分≥3分的患者使用华法林抗凝治疗时，INR应控制在1.6～2.5[18]，患者华法林初始剂量1.5 mg·d-1，给药前INR 1.00；给药后3 d，INR 1.13；给药后5 d，INR 1.81，已达标，停用磺达肝癸钠，出院后继续给予华法林联合氯吡格雷抗栓治疗。

3.4长期抗栓方案 房颤合并心肌梗死患者，不论是否再灌注治疗，都可短期内给予三联治疗，长期给予华法林加氯吡格雷(或阿司匹林)的二联治疗[10]，同时加用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)、H2受体拮抗剂或抗酸药长期治疗。患者有多次消化道出血病史，故采取华法林联合氯吡格雷的方案比阿司匹林更为安全；待双联抗栓满12个月后，再评估是否改为华法林单药抗凝。同时，参考《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议》，使用氯吡格雷抗血小板治疗的前6个月，联用PPI；6个月后，改用H2受体拮抗剂或间断使用PPI以减少消化道损伤[9]。

本例患者因消化道出血入院后停用抗凝药，第5天急性心肌梗死，第9天粪隐血转阴，第13天腹主动脉、髂动脉、下肢动脉栓塞、重启抗凝治疗，第19天加用抗血小板药，第28天下肢动脉血栓再通，第30天抗栓方案定为华法林联合氯吡格雷兼顾心肌梗死与房颤的治疗。患者最终的治疗方案(华法林1.5 mg，口服，每晚1次+氯吡格雷50 mg，口服，1天1次)是符合指南推荐的，且消化道出血停止，动脉栓塞再通、急性心肌梗死病情稳定出院，解决了出血与抗栓的治疗矛盾。但回顾整个病例，患者的抗栓治疗也存在一定不足，如第5天患者发生急性心肌梗死时和第9天粪隐血转阴时，就及时重启抗凝治疗，患者的下肢动脉血栓是否可以避免，或者累及部位少一点、栓塞程度轻一点？临床药师在患者的药学监护过程中体会到，必须根据患者情况制定个体化的抗栓方案，并根据病情的动态变化及时有效调整抗栓方案，以达到预防、控制血栓，减少出血风险；但临床药师给予医生的建议并未及时被采纳，反映出医生对药师缺乏真正的认可度、信任度；临床药师必须不断充实专业知识，提高自身素质，特别是与临床医生沟通的水平，积极融入治疗团队，成为医生完全信赖的伙伴，才能真正在临床治疗中发挥积极作用，实现药学监护的价值。