晚期肺癌免疫治疗的现状与未来*

付烊，朱波，章必成

(1.湖北中医药大学附属襄阳医院肿瘤科，襄阳 441001；2.第三军医大学新桥医院肿瘤科，重庆 400037；3.武汉大学人民医院肿瘤中心，武汉 430060)

在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率已经高居恶性肿瘤之首，是严重威胁人类健康的“头号杀手”。晚期肺癌的治疗在经历了化学治疗时代、分子靶向治疗时代之后，目前已经全面进入以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)为代表的新型免疫治疗时代。继首先在恶性黑色素瘤中取得突破之后，免疫治疗在肺癌的治疗中已经取得了重大的成果，主要包括：①从晚期肺癌的二线治疗走向一线治疗，并扩展到局部晚期肺癌的巩固治疗和早中期肺癌的新辅助治疗；②从全人群覆盖到精确人群选择；③从单药治疗到联合治疗；④从晚期非鳞(non-squamous)非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)扩展到晚期肺鳞癌和广泛期小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)等[1]。笔者将根据病理类型对晚期肺癌免疫治疗的最新进展进行回顾，并对目前存在的问题和未来的发展方向进行归纳和展望。

1 晚期非鳞NSCLC的免疫治疗

1.1单药治疗 晚期非鳞NSCLC免疫治疗的突破首先来自二线单药治疗。早在2015年，根据KEYNOTE-001研究的数据，Pembrolizumab被FDA批准用于二线治疗晚期NSCLC(包括非鳞NSCLC和肺鳞癌)[2]。后续的Ⅱ/Ⅲ期KEYNOTE-010研究比较了PD-L1阳性(TPS ≥1%)的晚期NSCLC二线接受Pembrolizumab对照多西他赛的疗效，进一步支持了上述结论[3]。同年，基于CheckMate 057研究的结果，Nivolumab被FDA批准用于二线治疗晚期非鳞NSCLC[4]。2016年，根据Ⅱ期POPLAR和Ⅲ期OAK研究的结果，Atezolizumab被FDA批准用于晚期NSCLC(包括非鳞NSCLC和肺鳞癌)的二线治疗。上述3种药物二线治疗晚期NSCLC的客观缓解率(objective response rate，ORR)为14%～20%，无进展生存(progression-free survival，PFS)为3.4～4.2个月，总生存(overall survival，OS)为9.2～13.8个月。其中，Nivolumab和Atezolizumab对PD-L1的表达水平并无要求。在二线治疗取得成功之后，ICIs开始进军晚期NSCLC的一线治疗。2016年，基于KEYNOTE-024研究的结果，FDA率先批准Pembrolizumab单药可一线用于表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)及ROS1无突变或突变状态不明同时伴有PD-L1高表达(TPS ≥50%)的晚期NSCLC(包括非鳞NSCLC和肺鳞癌)的治疗[5]。Pembrolizumab一线治疗上述人群的PFS为10.3个月，2年OS率为70%，而这部分高度选择的人群占全部晚期NSCLC患者的比率约为30%。2018年，ASCO会议公布了KEYNOTE-042研究的结果[6]。该研究是首项以OS为主要终点的评估Pembrolizumab对比含铂化疗用于PD-L1 TPS≥1%且无敏感性EGFR或ALK突变的晚期/转移性NSCLC一线治疗的研究，虽然再次证实Pembrolizumab单药作为PD-L1阳性肿瘤患者一线标准治疗的可行性，但是并不能改变该药仅被推荐用于PD-L1高表达人群一线治疗的现状。

1.2联合治疗 免疫联合治疗是目前晚期肺癌治疗领域的研究热点，包括联合化疗、联合放疗、联合免疫和联合靶向治疗[包括酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和抗血管生成药物等]等方式。免疫联合治疗在晚期NSCLC中的突破首先来自非鳞NSCLC的免疫联合化疗。Ⅱ期KEYNOTE-021G研究是首个在晚期非鳞NSCLC中探索免疫联合化疗的临床试验，主要终点为ORR[7]。基于此研究的结果，2017年，FDA批准了Pembrolizumab联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的适应证，且跟患者PD-L1表达无关。2018年，作为KEYNOTE-021G的确认性研究，以PFS和OS为主要终点的Ⅲ期KEYNOTE-189研究再次证实了上述结论的准确性[8]。在免疫联合化疗的基础上，能否加入抗血管生成药物进一步提高疗效？IMpower150研究对比Atezolizumab+化疗±Bevacizumab及化疗+Bevacizumab一线治疗非鳞NSCLC的疗效，发现相较于化疗+Bevacizumab，Atezolizumab+化疗+Bevacizumab不仅能明显改善患者的PFS和OS，而且能使伴有肝转移和EGFR/ALK基因突变的预设亚组得到临床获益[9]。IMpower150研究显示Atezolizumab+化疗+Bevacizumab为晚期非鳞NSCLC提供了一种新的标准治疗方案，并已经成功地获得FDA批准。对EGFR、ALK或ROS1等驱动基因敏感突变阳性的患者，免疫联合TKI治疗虽然有可能提升疗效，但却往往同时带来致命的不良反应。因此，对这部分患者，一线应该首选TKI单药治疗，不推荐选择ICIs，或者联用ICIs和TKI[10-12]。在TKI治疗失败之后或患者不能耐受TKI之不良反应时，针对PD-L1表达较高或T790M-的患者，可以选择单用ICIs，也可采用ICIs联合化疗±抗血管生成药物治疗[13]。基于可能的机制，推荐对这部分患者的PD-L1表达、TMB水平和肿瘤免疫微环境等进行检测。

2 晚期肺鳞癌

2015年，基于CheckMate 017研究的结果，Nivolumab被FDA批准用于二线治疗晚期肺鳞癌[14]。Pembrolizumab一线或二线治疗、Atezolizumab二线治疗晚期肺鳞癌的适应证及数据详见上文，不再赘述。2018年，晚期肺鳞癌的免疫联合化疗取得重大突破，代表性研究包括同时在美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上发表的KEYNOTE-407和IMpower 131研究。KEYNOTE-407是一项采用卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合Pembrolizumab一线治疗转移性肺鳞癌的Ⅲ期研究[15]。结果显示，Pembrolizumab联合化疗能显著改善患者的OS和PFS，且与PD-L1表达情况无关。IMpower131研究则采用Atezolizumab+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇对比卡铂+白蛋白紫杉醇一线治疗晚期肺鳞癌，结果显示Atezolizumab联合化疗能给患者带来PFS获益，且与PD-L1表达情况无关，而OS仍在随访中[16]。这两项研究的结果提示，免疫联合化疗可以成为晚期肺鳞癌一线治疗的新标准，而不论其PD-L1表达情况。2018年底，基于KEYNOTE-407研究的结果，Pembrolizumab联合化疗已经被FDA批准一线治疗晚期肺鳞癌。

3 广泛期小细胞肺癌

20世纪80年代以来，含铂双药方案一直是广泛期SCLC的标准治疗，但与先前的治疗相比，生存期也仅延长2个月。广泛期SCLC的治疗已经进入瓶颈，30年来生存期改善甚微。近年来，免疫治疗在SCLC中做了很多的探索，主要包括≥二线治疗、维持治疗和一线治疗[17-19]。其中，在≥二线治疗方面，虽然CheckMate 032、KEYNOTE-158、KEYNOTE-028和PCD4989g等研究显示单药ICIs治疗有一定的有效率，然而Ⅲ期CheckMate 331研究却显示在铂类化疗治疗失败的SCLC中，Nivolumab单药相比化疗单药并没有改善受试者OS；在维持治疗方面，包括Ⅲ期CheckMate 451研究在内的所有临床试验均显示，在一线接受铂类为基础化疗方案后没有发生疾病进展的广泛期SCLC中，ICIs对比安慰剂进行维持治疗也没有改善患者的OS。2018年底公布的IMpower133研究是迄今为止在SCLC领域唯一的结果阳性的Ⅲ期临床试验，也是一线免疫联合化疗治疗广泛期SCLC首次获得成功的研究[20]。该研究对比了Atezolizumab+依托泊苷+卡铂和依托泊苷+卡铂一线治疗广泛期SCLC的疗效，发现Atezolizumab+依托泊苷+卡铂能显著提高患者的OS(12.3个月比10.3个月，P=0.007)和PFS(5.2个月比4.3个月，P=0.02))。IMpower133研究在发表之后，迅速改写了美国国立综合癌症网格(NCCN)指南。

4 讨论

4.1寻找合适的生物标志物任重而道远 通过PD-L1、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)、微卫星高度不稳定型(high-frequency microsatellite instability，MSI-H)和效应T细胞(T-effector，Teff)基因表达谱等生物标志物寻找晚期肺癌免疫治疗获益的潜在人群是近年来的研究热点[21]。然而，这些生物标志物都不尽完美，对疗效的预测作用有限。如在晚期NSCLC中，不同免疫治疗药物要求的PD-L1检测方法、判读标准、截断值等均有所不同，PD-L1高表达的患者不一定对免疫治疗起效，PD-L1阴性表达的患者不一定完全无效。虽然有多项Ⅲ期研究的亚组分析支持TMB高的预测价值，但TMB的检测手段更是区别迥异，缺乏明确的统一的方法和截断值。而伴有MSI-H的晚期NSCLC只占全部患者的1%～3%。Teff基因表达谱是一组动态发展的新的生物标志物，并非成熟的标志物；在不同的治疗中，甚至在同一治疗的不同研究中，Teff的定义可能是不一样的，且仅限于用于Atezolizumab的疗效预测。在广泛期SCLC中[22-23]，TMB虽然倾向于高分布，但可能并非独立的预后因素；虽然CheckMate 032研究提示TMB与免疫治疗疗效相关，但IMpower133研究提示在一线联合治疗中，无需关注TMB水平；检测TMB是该选择WES-NGS还是靶向NGS的方法，尚不得而知。关于PD-L1表达与SCLC免疫治疗疗效的关系，无论是检测方法，还是预测作用，目前均尚无最后定论。至于MSI-H和Teff基因表达谱，在SCLC的研究中还较少。

4.2特殊人群特征日益受到重视 在免疫治疗时代，大多数临床研究并没有关注老年患者、吸烟状态、使用激素、前期放疗与否、贫血、肝转移和脑转移等特殊人群特征，甚至把体力状态评分低、驱动基因敏感突变、患有特殊疾病等人群排除在外。其实，人群特征不仅是生物标志物的补充，而且有助于进一步精准选择免疫治疗的优势人群。以老年患者为例，CheckMate 057研究亚组分析表明，在晚期NSCLC的二线治疗中，与多西他赛组相比，<75岁患者可以更好地从Nivolumab治疗中获益，而≥75岁组无明显获益优势[24]。KEYNOTE-010研究亚组分析提示，Pembrolizumab对于进展期NSCLC患者也具有类似的年龄-疗效相关效应[23]。一项回顾性研究比较了不同年龄(<60，60～69，70～79和≥80岁)的晚期NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疗效，发现≥80岁的患者无论在PFS还是OS上都是最差[24]。这些结果表明，老年晚期NSCLC患者对ICIs治疗更易产生耐药，并非免疫治疗的优势人群。

4.3最佳联合治疗模式尚待进一步研究 目前免疫联合化疗已经在全部病理类型的晚期肺癌(包括非鳞NSCLC、肺鳞癌和SCLC)中大获成功，不仅成功修改各种治疗指南，而且多数方案已经获得了FDA的批准。但在不同的研究中，免疫药物和/或化疗方案并非完全一样；由于不同的化疗药物对免疫治疗的协同作用及其机制可能存在差异，因此免疫药物和化疗方案的选择标准尚不完全清楚。免疫联合化疗+抗血管生成药物(IMpower150模式)也成了晚期非鳞NSCLC的一线选择，也为EGFR-TKIs耐药后的患者的治疗提供了新选择，但悬而未决的话题还有很多。首先，并不推荐这种模式用于晚期肺鳞癌和广泛期SCLC；第二，这种方案的最大优势是针对非选择人群的ORR较高，但带来的PFS获益仅为1.5个月，所以推测其可能更适合于身体状况好、肿瘤负荷大、经济状况好的患者；第三，需考虑药物经济学、不良反应等方面的问题。此外，免疫联合免疫、免疫联合放疗的模式虽然在晚期肺癌的治疗中取得了一定的数据，但多处于后线治疗或摸索阶段，尚未成为标准治疗。

4.4何种病理类型的患者更能从免疫治疗中获益 在生物学行为和病理学特征上，非鳞NSCLC、肺鳞癌和SCLC区别迥异。在免疫学特征上，3种类型肺癌的免疫微环境特征、PD-L1表达和TMB水平均有较大差别。在二线单药、一线免疫单药治疗和一线免疫联合化疗中，晚期非鳞NSCLC、肺鳞癌均能获益，且数据相近。但在广泛期SCLC中，目前只有一线免疫联合化疗获得阳性结果。到底是何种原因导致这些现象？到底何种病理类型的患者更能从免疫治疗中获益？目前仍需要进一步从病理学特征和免疫学特征的角度来探索这些问题的答案。