吉非替尼导致肝毒性的用药调整及药学服务

许绍兰，孟 慧，原 源，赵 丹，王 新

(1.海军军医大学长海医院药学部，上海 200433；2.解放军第九○五医院药剂科，上海 200052)

吉非替尼作为第一个用于治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，对晚期NSCLC具有明显的抗肿瘤活性。与传统化疗药物相比，吉非替尼有特异性强、明显改善患者生活质量和药品不良反应较少等优点[1]，但吉非替尼发生3级以上肝毒性的概率为1.0%～27.6%，明显高于传统化疗药物[2]，甚至有吉非替尼导致重症肝衰竭和死亡的案例[3-4]。但目前吉非替尼的药品说明书上并没有关于发生肝脏损害时用药剂量的指导，也没有指南或专家共识可以参考。本文通过分析1例吉非替尼导致肝毒性时进行剂量调整的案例，并结合文献，探讨发生肝脏损害时吉非替尼的用药剂量及方案调整，为临床药师更好地服务于临床提供参考。

1 病例资料

患者，男性，62岁，既往高血压病史16年余，否认手术、外伤史；否认食物、药物过敏史；否认吸烟、饮酒和药物史。于2018年3月无明显诱因出现反复咳嗽，至当地医院就诊，查胸部增强CT发现左肺下叶软组织肿块影、伴局部支气管闭塞，后转诊至海军军医大学长海医院，2018-04-26行支气管镜检查和活检术，术后病理诊断为“肺腺癌”，骨扫描提示左侧第8后肋骨转移待排。2018-05-03患者在本院行左下肺叶切除和淋巴结清扫术，术后免疫组化病理诊断为“腺癌”，基因检测示EGFR基因第19号外显子突变。2018-06-01至本院进一步治疗，诊断为左下肺腺癌pT4N0Mla(胸膜) Mlb(骨)ⅣA期，查肝功能示丙氨酸氨基转移酶(ALT)45 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)23 U/L，碱性磷酸酶(ALP)100 U/L，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)19 U/L，总胆红素(TB)13.1 μmol/L。患者之前的肝功能检查结果均正常。2018-06-01给予吉非替尼片(250 mg，qd，po)、乌苯美司胶囊(30 mg，qd，po)和威麦宁胶囊(2.4 g，tid，口服)，期间患者出现腹泻,其余无特殊。2018-07-09查肝功能，示ALT 411 U/L，AST 141 U/L，ALP 87 U/L，GGT 41 U/L，TB 10.8 μmol/L，其余指标正常。根据常见药品不良反应事件评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)第4版中毒性反应的分级标准，判断为肝毒性3级，遂停用吉非替尼，加用甘草酸二胺胶囊(150 mg，tid，po)保肝治疗，其余药物不变。2018-07-20复查肝功能，示好转，ALT 63 U/L，AST 30 U/L，ALP 93 U/L，GGT 64 U/L，TB 12.9 μmol/L，于2018-07-22、2018-08-14、2018-09-08分别行AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡铂500 mg)化疗，2018-09-30行AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡铂450 mg)第4次化疗，2018-10-25予AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡铂400 mg)第5次化疗，2018-11-17予AC方案(d 1予培美曲塞900 mg，卡铂500 mg)第6次化疗。在为期4个月的AC方案化疗和之后3个月的随访中，肿瘤无进展，复查肝功能指标均在正常范围内。

2 用药调整和药学服务

2.1 肝毒性与药物的相关性 该患者从2018-06-01入院至2018-07-09肝功能初次异常期间，除了吉非替尼外只服用了乌苯美司胶囊和威麦宁胶囊。从2018-07-09肝功能异常至2018-07-20肝功能恢复正常，期间只停用了吉非替尼，其他药物继续使用，因此判定肝毒性与吉非替尼相关。

2.2 肝脏损害后用药方案的调整 吉非替尼导致的1级肝脏损害可以不予治疗，但需要关注肝功能的血生化指标。发生2级以上肝脏损害需减量或调整给药方案，达到3级肝脏损害应立即停药，待肝功能恢复至正常再启动靶向治疗[5]，对治疗方案的调整有以下3种选择。(1)不能耐受靶向药物治疗的晚期NSCLC患者的标准化疗为多西他赛、吉西他滨或培美曲塞和铂类药物的两药联合方案。培美曲塞的说明书提示其不经肝脏代谢，体外肝微粒体蛋白的研究结果显示，培美曲塞不会导致经CYP3A酶、CYP2D6酶、CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。吉西他滨有99%以2,2′-双氟脱氧胞嘧啶核苷形式经尿排泄，1%经粪排泄。对于出现过药物性肝脏损害的患者，以培美曲塞或吉西他滨联合铂类药物化疗可能更安全[1]。(2)在吉非替尼导致肝脏损害后，改用厄洛替尼(150 mg，qd)治疗，患者的肝功能逐渐恢复至正常，癌细胞也得到有效控制[6]。(3)将吉非替尼的剂量调整为每5 d顿服1次250 mg，在降低肝毒性的同时可抑制肿瘤生长[7]。或由原来的250 mg，qd改为 250 mg，qod[8]，这也是吉非替尼导致肝脏损害患者的选择之一。此研究纳入24例服用吉非替尼(250 mg，qd)治疗的NSCLC亚洲患者，其中9例发生3级肝脏损害，这9例患者立即停药，至肝功能恢复正常(大约2周)后将吉非替尼用法用量调整为250 mg，qod，结果两组患者的客观缓解率分别为66.7%和46.7%，无统计学差异(P=0.597)。但有文献报道1例患者将吉非替尼的疗程由250 mg，qd调整为250 mg，qod，肝功能5周内恢复正常，但减量1个月后CT提示肿瘤进展[1]。因此，这种用药方案调整也可能存在肿瘤失控的风险，临床医师在采用此方案时，应考虑这一危险因素。本例患者由于癌症病理分型为腺癌，方案选择上应首选培美曲塞与铂类药物联合治疗，共化疗6次，在为期4个月的AC方案化疗和后期3个月的随访中，肿瘤无进展，肝功能复查指标也都在正常范围内。

2.3 肝脏损害的用药监护 患者发生3级肝脏损害后，临床药师建议立即停药，同时给予甘草酸二胺肠溶胶囊(150 mg，tid，po)保肝治疗，临床医师采纳了建议。比较上述3种方案，考虑该患者肾功能良好，肌酐清除率84.45 ml/min，血常规检查示白细胞计数6.40×109/L，淋巴细胞计数1.24×109/L，中性粒细胞计数4.43×109/L，红细胞计数4.79×1012/L，血小板计数171×109/L，血红蛋白141 g/L。但患者之前使用吉非替尼导致3级肝脏损害，故医师暂不选用经过肝脏代谢的厄洛替尼替代方案和吉非替尼减量方案。某研究随机抽取 66 例NSCLC患者，分别采用培美曲塞或吉西他滨联合卡铂的方案化疗，全组共进行了280个周期的用药观察，根据Fisher精确检验，发现培美曲塞组的缓解率和疾病控制率均显著高于吉西他滨组(P<0.05)，培美曲塞组的中位无进展生存期显著长于吉西他滨组(P=0.003)，培美曲塞组患者血小板减少、血红蛋白减少、中性粒细胞减少、肝肾功能损害、腹泻、恶心、呕吐、皮疹等药品不良反应(ADRs)发生率显著低于吉西他滨组(P<0.05)[9]。在以铂类药物卡铂和顺铂化疗的临床研究中，有文献报道卡铂组的缓解率高于顺铂组(54.2%vs45.1%,P<0.05)，特别是对小细胞肺癌、肺鳞癌、卵巢癌和食管癌患者，卡铂对胃肠道和肾脏的毒性较顺铂更轻微，但骨髓毒性显著更重(P<0.01)[10]。综合考虑上述因素，对本例患者选择了培美曲塞+卡铂的治疗方案，于2018-07-20启用新方案，并在2018-06-01用药方案的基础上加用保肝药甘草酸二铵肠溶胶囊(150 mg，tid，po)、昂丹司琼胶囊(8 mg,bid,po)和胸腺法新注射剂(1.6 mg，2次/周，ih)。培美曲塞和卡铂不经肝脏代谢，但需要注意其肝脏以外的毒性，如培美曲塞的血液毒性和卡铂的骨髓抑制毒性。

3 讨 论

吉非替尼致肝毒性的机制尚不清楚，有研究表明可能与其中间代谢产物(醌亚胺)、自身免疫损伤和EGRF-TKI的直接作用有关。吉非替尼主要经肝脏细胞色素P450系统的CYP3A4酶代谢，当CYP3A4酶活性减弱，CYP2D6可作为其替代的代谢途径，吉非替尼对CYP2D6有抑制作用，可以使吉非替尼在肝细胞中蓄积，从而导致肝脏损害[1]。吉非替尼致肝脏损害的影响因素主要有以下3个方面。

3.1 联合用药的影响 当联用的药物中包括抑酸剂、CYP3A抑制剂、CYP3A4诱导剂或CYP2D6抑制剂时，吉非替尼的肝毒性发生率会增加[11]。例如，H2受体抑制剂和质子泵抑制剂(PPI)分别会使吉非替尼的肝毒性发生率提高1.5～1.7倍。联合用药时会增加吉非替尼肝毒性的药物包括：H2受体抑制剂西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；PPI奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑；CYP3A抑制剂氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、地尔硫和维拉帕米；CYP3A4诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠和利福平；CYP2D6抑制剂特比萘芬、利托那韦、奎尼丁、帕罗西汀和氟西汀。该患者联合应用了乌苯美司胶囊和威麦宁胶囊，并无上述联合用药情况。

3.2 患者自身因素 患者自身的生理和病理因素也可能影响吉非替尼的肝毒性。(1)年龄：<65岁的患者使用吉非替尼导致肝毒性的发生率比年龄>65岁的患者增加1.6倍[11]。(2)基因：EGFR突变中第19位外显子缺失的患者肝脏损害发生率为32.7%，2级以上肝脏损害的发生率增加了2倍。EGFR敏感型的NSCLC患者中，肝毒性的严重程度与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 1rs13515的遗传突变相关，携带rs13515TT基因型的患者发生严重肝毒性的概率远高于携带rs13515CC或rs13515 CT基因型的患者。其中MAPK1rsl3515和EGFRrsl0228436基因突变是反映吉非替尼诱导NSCLC患者肝脏毒性的遗传标志物[12]。吉非替尼的体内代谢主要经肝脏CYP450酶系中的CYP3A4/5、CYP1A1和CYP2D6，其肝毒性与CYP2D6的基因多态性有关，尤其是携带无功能型的*5位基因突变或功能减退型的*10位基因突变并同时使用CYP3A4抑制剂的患者，发生肝脏损害的概率比健康人群显著增加[13]。(3)其他因素：患者的性别、体质量、身高、体表面积、吸烟史、体力状况和吉非替尼用量都与肝脏损害有关。有研究表明，患者既往接受过化疗与吉非替尼导致肝脏损害的发生率有显著的相关性(OR=14.0，P=0.009)[8]。该患者使用吉非替尼导致肝脏损害的高危因素是EGFR突变中第19位外显子缺失。根据Park等[14]确定的各影响因素对吉非替尼所致肝毒性的定量，本例患者的个人因素对肝脏损害发生率的影响分别为年龄因素增加1.6倍，性别因素增加2.2%，体质量因素减少2.2%，身高因素减少15.6%，体表面积(1.838 m2)因素减少6.6%，无吸烟史因素减少6.6%，无饮酒史因素减少57.2%。

3.3 肝脏损害恢复时长的影响因素 使用CYP3A4抑制剂和有吸烟史的患者，吉非替尼导致肝脏损害的时间分别缩短为20%和50%，然而EGFR基因第21位外显子突变的患者使用吉非替尼发生肝脏损害的时间会延长2.4倍。中止使用吉非替尼会使患者肝脏损害恢复的时长缩短为28.3%[14]。该患者没有使用CYP3A4抑制剂，无吸烟史，无21位外显子突变，中止吉非替尼给药方案后11 d，肝功能恢复正常。

4 小 结

当患者发生吉非替尼导致的肝毒性时，1级肝脏损害可以不予治疗，但需要关注患者的肝功能；发生2级肝脏损害时需减量或调整给药方案；发生3级以上肝脏损害应立即停药，同时予以保肝治疗，待患者肝功能恢复正常再启动调整方案。可参考的调整方案有：(1)培美曲塞或吉西他滨与铂类药物的联合化疗方案；(2)厄洛替尼替代吉非替尼的给药方案；(3)吉非替尼由标准剂量(250 mg，qd)减量至(250 mg，qod)或每5 d顿服一次250 mg。对于接受吉非替尼化疗的患者，临床药师可以提醒临床医师对肝毒性的风险加以重视，在发生肝脏损害时，协助医师调整药物治疗方案，避免药物性肝脏损害的恶化。