CT影像特征预测自发性脑出血血肿扩大的研究进展

黄永苇综述，杨明飞审校

0 引 言

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemor⁃rhages，sICH）是一种严重的神经系统疾病，病死率及致残率均较高。目前，大量学者对ICH的影像特征做了深入研究，包括CT平扫影像特征以及CTA影像特征，一些影像特征是密度异常，另一些是形态异常。目前的研究认为，CT平扫上的一些形态异常征象（岛征和卫星征等）和密度异常征象（混合征、漩涡征和黑洞征等）是血肿扩大（hematoma ex⁃pansion，HE）的独立预测因素。在CTA中，血肿内存在的散在高密度区域，称为点征，是造影剂外溢所导致，也是预测HE的有效影像特征。但点征对HE的预测敏感性十分有限［1-2］。这些影像标志在预测HE的准确性均已得到多中心研究的验证，具有良好的可重复性，且部分患者会出现多种影像特征并存的现象，且发生HE的概率较单一影像标志更高。因此，各种影像特征对预测HE有很强的指导意义，此外，在我国，很多医疗机构不具备CTA检查条件，因此研究受限。与CTA不同，CT平扫在急诊中用于诊断ICH十分普遍。CT平扫影像特征有可能成为一种便宜且方便获得用来预测HE的工具。本文主要就CT影像特征在预测sICH患者HE中的研究作一综述。

1 CT平扫影像标志

1.1 血肿形态的不规则性

1.1.1 岛征 Li等［3］在2017年对ICH与HE之间的关系作了进一步研究，并首次提出岛征。岛征定义为：≥3个分散的小血肿，均与主血肿分开或≥4个小血肿，小血肿部分或全部与主血肿分离。散在的小血肿（岛血肿）可以是圆形或椭圆形，并与主血肿分离。与主血肿相连的小血肿应呈泡状或芽状，但不呈分叶状。其研究表明，岛征是预测HE的独立预测因素，是不规则形血肿的概括，代表了极端不规则形状。目前，血肿形态可分为：边缘光滑的类圆形、不规则形、多边的不规则形以及分离形。Blac⁃quiere等［4］利用同样的血肿形态分类方法，发现不规则血肿和HE之间存在独立的联系，敏感性为0.69，特异性为0.46。同样，在一项纳入1029例患者的单中心回顾性研究中，发现不规则形血肿与HE独立相关，敏感性和特异性分别为0.66和0.56［7］。最终，虽然这些研究并未发现血肿形状对HE的影响。但另外几项研究显示，不规则血肿形状和不良预后之间有很强的相关性，有可能是由HE所造成的［5-6］。

总体而言，在进行的各种HE研究中，不规则血肿似乎与HE存在相关性，但这需要进一步研究来证实。不规则形状可反映血肿周边部位的损伤以及不成熟血肿的继发性出血。最近，还有研究表明，与HE幅度有关的唯一因素是血肿表面接近初始血肿中心［7］，预示着无论首次或继发性血管损伤的部位在何处，脑实质与血肿接触面的生理学特征可能是促成球形/椭球形以及不规则血肿的关键。因此，不规则血肿可能处于成熟血肿的中间阶段，持续出血或血肿内压力增加均可导致血肿向周围的脑实质扩大。

1.1.2 卫星征 Shimoda［8］等在2017年首次提出卫星征，并定义其为：①至少在一层CT平扫影像上出现小血肿与主血肿完全分离，且小血肿的直径＜10 mm；②小血肿与主血肿之间的最短距离为1～20 mm。脑室内出血和蛛网膜下腔出血非卫星征。Shimoda等［8］发现在CT平扫影像中至少有1个卫星征，是sICH患者不良预后的独立和严重危险因素。然而研究并未阐明卫星征与HE之间的关系。但卫星征与入院时血压升高、活化部分凝血活酶时间降低、较大血肿体积和脑室内出血密切相关。这些数据表明，卫星征的存在可能有助于预测sICH患者的预后。此外，Shimoda认为在血肿周围发生的代谢改变与细胞毒性作用有关，这可能导致缺血性改变或再灌注损伤，从而导致毛细血管血脑屏障的破坏。这些变化最终可能导致出血性转化，并形成作为血肿周围病变的卫星征。然而，目前还无研究报道血肿周围病变和出血性改变之间的关系，进一步的研究有助于确定血肿周围出血的机制。

另一方面，一些卫星征可能在CT影像中表现出移位现象，但实际上小血肿可能在其他位置与主血肿相连。在这种情况下，卫星性出血可被认为是不规则形出血的一部分，目前认为这是多发性小动脉出血的结果。不规则出血不同于完全分离的出血，因为不规则的出血通常是由于原发性出血中相邻小动脉的机械扭曲而发生，且是sICH患者再出血和预后不良的独立预测因素［6，9］。根据Barras等［9］的血肿形态分类方法，卫星征属于分叶状不规则出血的一部分。然而，Barras并未研究卫星征是否可作为临床预后不良的独立预测因素。此外，虽然Barras回顾了CT平扫影像在观察者内部和观察者之间的一致性，但未明确“不规则”的定义，所以研究结果的可重复性也因此受到质疑。相反，因卫星征清晰的定义和易于鉴别，使用卫星征作为预测因子来预测患者预后是具有优势的。使用此定义，Shimoda等［8］得出卫星征是sICH患者预后不良的独立危险因素。

Yu等［10］研究表明，卫星征是sICH患者HE的独立预测因素，卫星征与较大的初始血肿体积、出血破入脑室和血肿位置有关，这些因素可能也与HE有关，而且伴随卫星征的幕上出血患者的HE发生率较高。先前有研究表明初始血肿量较小的患者HE的风险较低［11］。IVH的发生与ICH患者的HE相关［12］。另外，有些病例的卫星征可能与不规则血肿有关，可能与HE有关。Takeda等［13］的研究也未能确定不规则血肿与HE之间的显著关联。然而，在Blacquiere等［4］的研究中发现不规则血肿与HE独立相关。导致结果不一致的原因可能是由于不规则形状的模糊定义所造成的。与不规则血肿相比，卫星征是一个简单的影像标志，已证明对HE具有可接受的预测价值。但仍然需要进一步研究来验证卫星征与HE相关性的潜在机制。

1.2 血肿密度的异质性

1.2.1 漩涡征 关于血肿密度异质性和HE之间关系，第一个直接证据是来自Kim等［14］于2008年进行的一项研究。在这项研究中，首次使用了漩涡征这一概念来评估其在sICH患者中的价值。但目前确定漩涡征阳性的标准尚不明确。在一项纳入56例患者的研究中，13例患者（23%）表现出漩涡征，漩涡征与不良预后之间存在独立相关性，但与HE无关。Selariu等［15］后来在一项纳入203例sICH患者的研究中使用漩涡征来研究其与临床预后的关系，在这项研究中，漩涡征被定义为高密度区域内低密度或等密度（与脑实质密度相比）的区域，在CT影像中表现为连续的两层图像中出现低密度或等密度区域（代表急性血肿区域内的活动性出血）。低密度或等密度区域可能在形状上有所不同，可以是圆形、条纹状或不规则形。Selariu等［15］在补充分析中发现，在较小的血肿中漩涡征不太普遍，间接表明HE的风险较低。

1.2.2 黑洞征 最近，Li等［16］正在对黑洞征在预测HE方面的能力作进一步的研究。黑洞征其实是一种特殊的漩涡征，特点是低密度区域包裹在血肿内部，有清晰的边界，并且较相邻的脑实质CT值≥28H。在这项研究中，作者发现黑洞征与HE风险增加独立相关，特异性为0.94。

1.2.3 混合征 除上述的血肿密度异质性影像标志外，还包括Li等［17］提出的混合征，这个影像标志是在血肿内出现与相邻的高密度区域相混合的低密度区域，在这两种区域之间存在明显的分界线，且至少有18H的密度差。更重要的是，低密度区域不能被高密度区域完全包裹。混合征在ICH患者中的总体发病率约为17%。在一项单中心回顾性研究中显示，混合征有很好的HE预测能力（敏感性和特异性分别为40%和96%），但是这种预测能力不能在其他研究中被重复，混合征的发病率与之前的研究相近（13.7%）［18］。

1.2.4 血肿内液体水平 最近有研究显示，血肿内液体水平与HE和不良预后显著有关［4，19］。该特征与抗凝治疗和脑叶出血位置有关，并可能反映血肿凝血过程的异常，继而导致高密度蛋白的早期沉降。值得注意的是，这一特征只在很少的sICH患者中观察到，报道的发病率约为1%～7%［4，18-19］。

2CTA影像标志

2.1 点征Wada等［20］在2007年首先报道了CTA点征作为sICH患者HE的预测因素。并定义CTA点征为：①血肿中至少有1个点状高密度区域（＞120 HU）；②与血肿附近的脉管系统完全分离；③点状高密度区域可以是任何形态或大小。通过研究发现点征与连续性出血有关。之后，点征对HE的预测准确性被多项研究所证实［21-22］。与先前报道的CT平扫HE预测因素（如混合征，黑洞征和血肿密度不均匀）相比，CTA点征对HE有较好的预测准确性［20-23］。然而，CTA并不适用于所有医疗机构，特别是在一些偏远地区，CT平扫是唯一能对sICH患者进行紧急神经影像检查的方法。因此，研究CT平扫中ICH患者HE的预测因素仍然十分重要。Yu等［10］对点征和卫星征在预测HE方面的价值进行了比较。与卫星征相比，点征具有较高的敏感性和特异性，点征在预测HE的准确性更高。此外，点征的曲线下面积较卫星征更大，但两者无显著差异。因此，CTA点征似乎是sICH患者HE的更好的预测指标。

2.2 渗漏征Orito等［24］基于之前对CTA点征的研究，在2016年首次提出渗漏征，并通过如下程序确定渗漏征阳性：①比较动脉期和延迟位相的CT影像，每个评价者在延迟影像上设置一个1 cm直径的感兴趣区（region of interest，ROI），该区域被认为是动脉和延迟CT影像之间HU变化最高的区域；②观察者在同一解剖区域的动脉CT影像上设置相同的ROI区域。ROI中的HU值在动脉和延迟相影像的每个部分中被确定，并且HU的增加＞10%被认为是渗漏征阳性或HE。对ROI的位置、HU值和审查者之间对渗漏征阳性的最终判断等方面的差异进行比较，这些比较无明显差异。一项纳入80例sICH患者的研究发现，渗漏征对于预测sICH的HE是有用的，具有良好的可重复性、清晰的定义、仅等待5 min的便捷性、1 cm直径的ROI限制以及HU易于检测性［24］。此外，对HE预测的敏感性（93.3%，95%CI：0.757-0.988）和特异性（88.8%，95%CI：0.815-0.912）高。渗漏征可预测所有sICH患者的不良预后，特别是sICH位于壳核的患者。将阳性发现定义为1 cm直径的ROI和在ROI中HU增加＞10%，这种阳性定义易于实施，并且在所有可进行CT平扫的医疗机构中均易于完成。有渗漏征，易理解为何在CT的动脉期无法确定外渗现象，而过了动脉期，外渗现象就可被确定。在5 min期间，造影剂外渗现象比CTA相更明显。尽管有人可能认为5 min对于检测造影剂外渗来说是不够的，但是，对于无意识的患者来说，更长的等待时间意味着更高的风险。研究中的sICH患者均能够等待5 min，因其无呼吸或心脏方面的疾病。由于研究中HE的特异性和敏感性均较高，Orito认为5 min是延迟位相CT检查的的合适时间。

另一个潜在的问题是本方法的辐射暴露更大。但是，如果能够确诊HE，临床受益是大于额外的辐射暴露风险。有无渗漏征并不会明显影响手术指征。使用渗漏征预测HE可能有助于确定需要在早期行血肿清除术的患者。对于预测sICH患者HE，渗漏征比点征更为敏感。除手术指征和积极治疗外，通过这种方法有助于了解临床医学中sICH的动态变化过程。

2.3 点尾征Takatoshi等［25］在2013年首次提出了点尾征，包括了CTA上的点征以及纹状动脉，点征被定义为CTA上在血肿边缘可见的点状高密度；而纹状动脉被定义为来源于CTA影像冠状位上大脑中动脉M1段的线性对比增强，且纹状动脉被推测是壳核内的sICH出血部位。在CTA的冠状影像上同时出现点征和纹状动脉才能被称为点尾征。Takatoshi等［25］在一项纳入141例sICH患者的研究中发现，133例患者（94.3%）在CTA冠状图像上观察到来自M1段的纹状动脉，在20例患者（14.2%）的血肿中观察到纹状动脉，71例患者在发病后3h内入院并行首次CT平扫，随后进行复查CT；3例出现点尾征的患者均发生HE（100%）。多因素逻辑回归分析显示，初始血肿量、点征和血肿内纹状动脉显影均是HE和急性神经功能恶化的独立预测因素。由于CTA冠状位影像的独特观察角度（纹状动脉的走行平行于冠状平面），将点征和血肿内纹状动脉显影相结合，并命名为点尾征。在sICH的血管造影图像上，报道了来自于纹状动脉的造影剂外渗现象。因此，推测CTA冠状位影像上的点尾征相当于血管造影图像上纹状动脉的造影剂外渗现象。研究中发现，存在点尾征的sICH患者，与仅出现点征的sICH患者相比，急性神经功能恶化的发生率更高。在存在点尾征的情况下，通过纹状动脉到出血点的持续血液供应被认为是促进HE的重要因素（纹状动脉在CTA上呈现线状增强影像）。对于仅有点征的患者，推测破裂的纹状动脉的走行不平坦以及血流停滞是CTA上纹状动脉不可见的重要原因。除此之外，静脉出血或血肿周围组织的损伤也可能是纹状动脉消失的另一个原因。

总之，若假设成立（即纹状动脉是活动出血的部位），相比于点征，点尾征可能是一个更敏感的HE和急性神经功能恶化的预测因素。

3 CT平扫影像标志与CTA点征的相关性

两项研究探讨了急性期sICH患者CT平扫影像标志与CTA点征之间的关系［18，26］。Connor等［26］回顾性评估了71例患者的血肿密度异质性和点征情况，发现低密度的存在与HE独立相关，但无研究CTA点征和低密度区域之间的空间相关性。在研究低密度作为HE标志的亚组分析中，随机选择了40例既有点征也有低密度的患者［18］，发现只有35%的点征在空间上与低密度相匹配，这表明虽然两者均说明HE的风险较高，但这两种影像标志可能标记的是不同的过程。将CT平扫影像标志与CTA影像标志（如点征）结合，可能影响对HE的进一步判断。由于CTA点征与各种CT平扫影像之间的关系尚不清楚，因此这样的分析及其复杂，不便于临床实践。但联合使用CT平扫和CTA可能进一步提高预测HE的能力。

4 结 语

HE为急性sICH的治疗提供了明确的目标。然而，止血性和血液动力学试验还不能提供能显著改变预后的确切治疗手段［27］。第一代sICH试验采用了全方位的研究方法，在这种方法中，并未特别针对那些HE高风险患者而进行治疗干预。虽然这种方法增加了干预的普遍性，并提高了试验的可行性。但目标人群中HE患者的减少在整个样本中被稀释，这可以部分解释缺乏明确的治疗效果。此外，整个研究样本都暴露在来自干预的潜在危害，包括那些不会扩大和无机会受益的患者。相反，在正在进行或最近停止的HE试验中，由于低于预期的点征阳性率，使得用点征作为选择工具来筛选高风险人群面临巨大挑战。这些试验还可能面临更多的挑战，因为新出现的证据表明，点征在预测患者HE的敏感性远低于预期值。为进行下一代sICH临床试验，我们需要一种筛选工具，可确定有高度HE风险的患者，而不会严重限制符合入组条件的人群。

最近公布了新的HE评分量表，量表包含影像学和临床特征方面的内容，以帮助更好地对患者进行分层［28］。然而，这些评分在总体判别能力上是有限的，且高危层的患者比例较低。在对大量样本进行评估方法和多中心验证后，研究重点应该转向通过纳入CT平扫影像标志来推导出一个基本适用的HE预测评分系统。该评分标准应该具有较高的判断HE的能力，同时能够获得合理比例的sICH患者，以确保试验的可行性。最终的目标是评估HE对临床预后的影响以及对高风险患者进行针对性治疗。

总之，CT平扫影像标志有潜力提高我们更好地选择有高风险HE患者的能力。血肿异质性（即包裹的低密度区域）和不规则血肿似乎有希望被纳入到HE预测评分系统中。