葡萄膜黑色素瘤的治疗现状

余霄

作者单位：匈牙利德布勒森市，德布勒森大学

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UM)是一种罕见且在病理学上易误诊的疾病。其主要发病人群为白种成年男性[1]。在大多数情况下，该病可完全无症状，而是在常规眼科检查时发现肿瘤。UM的临床表现因肿瘤大小及位置而有所不同。该病通常需要根据病变的类型和分级，并结合对病灶生物学行为的观察来进行相应的治疗。尽管局部控制良好，但仍有50%的患者最终发生血行转移[2]。80%以上的患者会发生肝转移并导致死亡。因此，需要给予UM患者密切随访及恰当的治疗方案[3]。这需要多学科及多国合作。对于UM患者如何进行辅助治疗或转移治疗，目前尚无一致意见，而可采用的有效治疗方案不足1%[4]。现有治疗方案效率低下，尤其是对于高危患者，缺乏对转移的控制导致需要对其进行额外的化学治疗(简称化疗)[5]。通常，当UM病灶厚度小于3 mm时，医师会选择观察病情进展并对症治疗[6]。最终的治疗方案取决于医生对类似病例的经验及对利弊的权衡[7]。然而，在疾病的早期阶段，观察可能会给患者在进行主要治疗之前带来不必要的风险[8]。事实上，早发现、早治疗是延长UM患者生存期的最佳方法[9]。因此，恰当的早期治疗及合理的治疗方案是当前需要深入研究的问题[10]。

1 新辅助治疗

对UM患者进行新辅助治疗被认为能够减小肿瘤大小，并提高化疗对其治疗效果。在某些病例中，新辅助治疗成功后甚至无需手术。此外，它还能够使得手术后的病灶边缘更为清晰，特别是能够使大体积肿瘤患者的保眼治疗成为可能。通过应用血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂来减小肿瘤的大小，不仅可减少放疗辐射的范围，也可减少放射毒性[11]。有证据表明，虽然玻璃体内应用贝伐单抗治疗UM不是常规疗法，但应用后可使近距离敷贴放疗具有良好的穿透性[12]。同时，这种治疗方案也具有争议性。有研究认为，内源性VEGF-A165b能够导致与意外组织生长相关的血管生成。此外，某些VEGF亚型能够组织细胞在体外的迁移和增殖。这些研究结果提示，VEGF抑制剂具有双重作用[12]。因此，应谨慎使用贝伐单抗治疗方案。除此之外，作为贝伐单抗治疗的一种可能性反应，UM肿瘤可以通过血管生成拟态获得微循环，这意味着需要能够靶向所涉及的分子和细胞事件的替代药物，进而干扰肿瘤灌注，控制其生长[13]。同时，优化现有药物的给药方案，探索新的给药途径也非常重要。

2 辅助治疗

在某些情况下，只有明显转移的肿瘤患者进行化疗是有效的，为可能有残余肿瘤的患者进行手术后化疗，也被证明是有益的。其原因在于辅助治疗的目的是那些远离原发灶的微转移病灶[14]。相对于转移过程的逐渐进展，微转移灶的发展则出现得更早，此时可加强辅助全身化疗的应用。目前，在这方面还未达成共识，因此鼓励患者加入临床试验[15]。ClinicalTrials.gov网站显示[16]，有超过60个临床试验正在进行中，还有许多涉及UM治疗的临床前研究，它们都在从根本上分析能够成为现有药物潜在靶点的分子信号通路[17]。细胞毒性化疗、免疫治疗、树突状细胞疫苗、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶抑制剂和低甲基化试剂是UM治疗的主要研究领域[18]。伊匹单抗已获FDA批准，但治疗对象不包括UM患者，回顾性和前瞻性研究表明其有一定的临床疗效[19]。与伊匹单抗相比，纳武单抗及派姆单抗具有更好的疗效且不良反应更小[19]。GNAQ/GNA11突变在UM患者中普遍存在，目前许多治疗性研究旨在揭示该分子途径中可能的下游靶点，如 丁酮(也称为甲乙酮，methyl ethyl ketone，MEK)抑制剂及蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)抑制剂[20]。然而，其缓解率相对较低的结果令人失望[21]。目前，有许多研究正在尝试优化这一方案[22]。

在转移性黑色素瘤的治疗中，福莫司汀比达卡巴嗪等非经典烷基化剂具有更好的疗效[23]。铂类化疗药物(如顺铂)在黑色素瘤治疗中更为常用，并且已经被尝试与其他药物如他莫昔芬及舒尼替尼联合使用。它们可能具有叠加及协同作用。伊匹单抗在西班牙黑色素瘤小组-1(Spanish Melanoma Group-1，GEM-1)的Ⅱ期试验数据中显示出良好疗效，但在皮肤病合作肿瘤学组(Dermatologic Cooperative Oncology Group，DECOG)的Ⅱ期试验中的效果则不太明显[24]。克唑替尼[25]和免疫缀合物融合蛋白-1 (immunoconjugate fusion protein-1，ICON-1)在抑制肿瘤转移和生长方面也显示出良好疗效[19]。新一代的L-ICON有望展现出类似的治疗潜力[26]。目前，尚无足够的研究结果来对这些有争议的治疗方案进行有效比较。

肝脏定向治疗也得到了广泛研究。例如，肝内切除术已被证明对UM转移患者有益。此外，以总体缓解率和无进展生存率为观测指标时，福莫司汀的肝动脉内给药比静脉内给药更为有效[27]。肝脏定向治疗还有一个显著优势：由于肝脏的独立性和可灌注性，使其可以最小的全身暴露进行高浓度化疗。然而，患者总体生存率并未得到改善。尽管对UM的化疗研究已有许多进展，但仍需研发更多药物治疗方案，同时，现有药物还需结合具体使用情况进行深入研究。

3 生物标记物

大多数UM是通过血行转移的。目前发现MIA、S100-b及骨桥蛋白与UM的肝转移相关[28]。如果能够分离出更多与UM微转移相关的生物标记物，如黑色素瘤相关转移/免疫因子，将会更有益。免疫磁珠分选法已被应用于检测UM循环肿瘤细胞，某些研究已经能够进行核酸定量检测，但还需要在基因组学和蛋白质组学方面进行更多研究[29]。随着UM的转移机制被揭示、新的分子关联被预测，UM患者可能得到更好的分型，这意味着能够更早进行治疗以防止组织肿瘤扩散，因此前景是非常乐观的[30]。

4 结论

当前UM的研究旨在揭开这位神秘杀手的面纱。虽然现在的预测手段有所改进，但不能准确地评估其转移程度，因此需要诸如特异性生物标志物等新途径来检测这种变化。这将有利于开展个性化治疗。对UM分子水平变化的认知一方面有助于发现潜在的治疗机制，另一方面有助于改变或逆转某些病变。对现有药物的研究也在不断进行，其使用也更为谨慎。各种正在进行的临床试验结果令人乐观，针对转移的药物的研究也将为UM治疗带来益处。临床试验共享也非常重要，并能使患者受益。综上所述，多学科治疗、检测和个性化治疗是正确管理UM患者的关键。