低分子肝素对慢性病贫血患者Hb和C反应蛋白水平影响的初步研究*

陆 晔，邵 红，程 旭，潘湘涛

(苏州大学附属太仓医院肿瘤科，江苏太仓 215400)

慢性病贫血(anemia of chronic disease，ACD)的发病机制一直不很明了，因此临床上还没有有效的治疗手段、治疗较为困难。但近来发现炎症反应导致机体IL-6的高表达，继而引起铁调素(hepcidin)的高表达，后者引起机体对铁的失利用，从而造成机体的贫血。基于铁调素在ACD发病机制中的重要性，最近国外有报道应用肝素治疗ACD的研究，认为肝素可以下调铁调素的表达而可以治疗ACD。但国内对此方面的研究还很少，至今尚没有有关的文献报道。因此，本文对已经有血栓形成或因有高凝状态为预防血栓形成而应用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)治疗的90例ACD患者，在LMWH治疗前后测定血红蛋白(Hb)和C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，对它们的变化情况进行初步观察和分析，以研究探讨LMWH对ACD患者贫血的治疗意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象 苏州大学附属太仓医院2016年1月～2017年3月之间的住院ACD患者90例，其中男性51例，女性39例，年龄39～94岁，平均年龄65.3岁。疾病种类为恶性肿瘤74例(其中肺癌25例，胃癌12例，结直肠癌6例，胰腺癌6例，妇科肿瘤5例，淋巴瘤4例，肝癌3例，乳腺癌2例，食道癌2例，鼻咽癌2例，腹膜和盆腔恶性肿瘤5例，不明原因癌2例)；非肿瘤疾病16例(其中急性心肌梗死和急性冠脉综合征9例，重症肺炎3例，下肢静脉曲张伴血栓形成3例，肺栓塞1例)。营养不良和有慢性肝肾功能等疾病而明显影响铁代谢的病例均已剔除。

1.2 试剂和仪器 CRP试剂购于DiaSys Diagnostic System GmbH公司，检测仪器为DELTA特定蛋白分析仪(北京科美东亚公司产品)。Hb检测应用迈瑞BC-5500全自动五分类血液细胞分析仪。

1.3 研究方法

1.3.1 分组方法：参考中华医学会血液学分会制定的贫血诊断标准，以Hb值男性<120.0 g/L和女性<110.0 g/L 作为贫血的诊断标准，根据有无贫血将患者分为贫血组和无贫血组，并进行对比分析及相关分析。

1.3.2 LMWH治疗方法：治疗应用肝素钠注射液(法安明，辉瑞制药公司产品)或依诺肝素(杭州九源基因生物有限公司产品)，为便于观察疗效、统一分析，使用LMWH的剂量均为4 000 U/天，皮下注射，疗程7～15天，至少7天。治疗前当天和治疗结束的次日采血检测CRP和Hb值。肝素治疗不足7天的病例均已剔除。

1.3.3 检测方法：于清晨抽取空腹患者的血标本置于不同试管中，同时检测CRP和Hb。CRP检测方法采用颗粒增强免疫透射比浊法检测，Hb采用常规方法检测。

1.4 统计学分析 应用SPSS19.0版软件包进行统计学分析，成组设计资料采用t检验，相关分析应用Spearman等级相关法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LMWH治疗前后Hb和CRP测定结果 见表1。在LMWH治疗前后分别同时测定Hb和CRP值，可见贫血组治疗后CRP水平明显下降，而Hb水平则升高，差异均有统计学意义(t=2.483 4，2.527 8，均P<0.05)；而无贫血组的CRP水平和Hb水平在治疗前后比较差异均无统计学意义(t=0.023 7，0.741 7，均P>0.05)。

表1 ACD患者低分子肝素治疗前后CRP，Hb水平

2.2 相关分析 对CRP表达和Hb水平进行相关分析，结果表明：①治疗前CRP与Hb呈负相关，差异有统计学意义(r=-0.425 9，P<0.01)。②治疗后CRP与Hb呈负相关，差异有统计学意义(r=-0.234 7，P<0.05)。

3 讨论

我们既往的研究[1]和国外的研究[2，3]均表明ACD患者高表达IL-6，而IL-6则进一步引起铁调素的高表达，而后者导致机体对铁的失利用并最终引起贫血。我们进一步研究发现ACD患者的CRP水平与IL-6呈正相关，而与Hb水平呈负相关[4]，CRP是炎症反应的指标，CRP的升高意味着机体处于炎症状态。一系列的研究表明CRP升高-→IL-6升高-→铁调素升高-→Hb下降(即发生贫血)是ACD产生的重要机制。因而，临床上能否应用抗IL-6抗体或者抗铁调素抗体来治疗ACD是值得进一步研究的课题。近期国外有学者观察到在部分肺炎、心力衰竭等慢性疾病患者使用肝素的过程中有Hb水平的变化，并且与H铁调素水平的下降有关[5，6]。本研究表明治疗后患者的CRP水平明显低于治疗前，差异有统计学意义(t=2.483 4，P<0.05)；而治疗后Hb水平高于治疗前，差异也有统计学意义(t=2.527 8，P<0.05)。同时进一步分析发现治疗前CRP水平与Hb值呈负相关(r=-0.425 9，P<0.01)，而治疗后的CRP水平也与Hb值呈负相关(r=-0.234 7，P<0.05)。这与Maura等[6]的研究结果一致，他们发现应用肝素后在所有受试者中CRP水平也显著降低，说明肝素可以提高ACD患者的Hb水平而改善ACD患者的贫血状态，其可能的机理是肝素下调了机体的CRP水平，并下调铁调素的表达从而上调Hb水平。现有研究表明[5]外源性肝素抑制肝脏HepG2细胞表达铁调素，下调铁调素水平而改善ACD患者的贫血。其机制可能涉及到抑制骨形态发生蛋白6(BMP6)介导的铁调素表达，和抑制IL-6介导的铁调素表达。

但本文中LMWH对ACD患者的Hb水平改善并没有像文献研究报道[5，6]的结果一样明显，分析其原因可能是他们的研究中使用的是普通肝素，而我们应用的是LMWH。Maura等[6]使用了3种不同的在临床使用的商业肝素：普通肝素(UFH，分子量12～15kDa)、五糖磺达肝素(分子量1.7kDa)和依诺肝素(分子量4.5kDa)，结果普通肝素比LMWH具有约10倍的效力，但确切的原因还不是很清楚。因此，有待我们今后进一步深入研究。另外，我们的研究中没有涉及到IL-6，铁调素和BMP6骨形态发生蛋白6(BMP6)等几个指标，对于它们同LMWH治疗ACD患者的过程中的变化，以及与Hb水平变化之间的确切关系我们将做进一步深入的研究探索。

总之，虽然本研究是一个初步的结果，但鉴于目前对ACD还没有确切有效的治疗手段，因此对其进一步深入研究是有必要的。