西安地区儿童免疫球蛋白无反应型川崎病危险因素分析及预测评分体系的建立*

李 俏，张李钰，赵传梅，吴 爽，曹三成

(西安市儿童医院，西安 710000)

川崎病(kawasaki disease，KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性自限性发热性疾病，病理表现为全身中、小血管脉管炎，多发于5岁以下的儿童，具体致病机制不明[1]。冠状动脉损害是KD最严重的并发症，主要包括动脉扩张和动脉瘤，在未经治疗的患儿中发生率可高达25%[1，2]。早期静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)是KD急性期的主要治疗手段，可显著降低冠状动脉损害形成风险。然而临床上仍有10%～20%的患者对IVIG的首次治疗不敏感，甚至耐受，且发生率呈逐年上升趋势[3，4]。同时，IVIG无反应型KD患儿更容易发生冠状动脉损害，所以尽早识别并给予积极治疗十分关键[5，6]。近年来，国内外学者建立了多个IVIG无反应型KD预测评分体系，但同时也发现这些评分体系具有明显的地区特异度[7～18]，开发适应我国儿童的、更有效的评分系统的需求十分迫切，而目前西安地区并无相应的评分体系。因此，本文将筛选西安地区IVIG无反应型KD的危险因素，并构建一个适用于本地区儿童的评分体系模型。

1 材料和方法

1.1 研究对象 本研究回顾性收集2017年1～12月期间西安市儿童医院KD患儿临床资料。按照纳入标准和排除标准，最终387例入选，分为IVIG敏感组336例，IVIG无反应组51例；其中，男孩257例，女孩130例，平均年龄26个月，最大9岁4月龄，最小2月龄。诊断标准统一采用我国2007年全国川崎病专题讨论会建议通过的定义[19]。川崎病诊断标准：发热5天或以上，具有以下5项中的4项：双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端改变、皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大；或具备除发热外3项表现并证实有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者。IVIG无反应型KD诊断标准：除外继发感染情况，IVIG治疗后36 h发热不退或给药后2～7天症状再现。

纳入标准：2017年1～12月期间在我院的KD住院患儿；符合KD诊断标准。排除标准：住院期间未使用IVIG治疗；无法明确归为IVIG敏感组或无反应组；相应临床资料不完整。

1.2 试剂与仪器 血细胞分析仪及配套试剂(日本希森美康公司，XS-500i)；全自动生化仪(美国贝克曼公司，AU5800)，试剂盒来源于美国贝克曼公司或北京利德曼公司；电化学发光免疫分析仪及配套试剂(cobas e 601，德国罗氏公司)；免疫荧光分析仪(i-CHROMA Reader，韩国巴迪泰公司)；全自动血沉仪(LBY-XC40B，北京普利生公司)。

1.3 方法 本研究采集的临床信息包括以下内容。一般信息：性别、年龄；症状体征：发热时间、退热时间、双侧球结膜充血、多形性红斑、肢端改变、皮疹和非化脓性颈淋巴结肿大；实验室检测结果：白细胞计数(WBC，流式细胞计数法)、中性粒细胞分类(N%，流式细胞计数法)、红细胞比容(HCT，鞘流DC检测方法)、血红蛋白浓度(Hb，SLS-血红蛋白测定法)、血小板计数(PLT，鞘流DC检测方法)、总胆红素(TBIL，钒酸盐氧化法)、间接胆红素(IBIL，间接计算获得)、清蛋白(ALB，溴甲酚绿法)、丙氨酸氨基转移酶(ALT，丙氨酸底物法)、天冬氨酸氨基转移酶(AST，天冬氨酸底物法)、钠(Na，电极法)、钾(K，电极法)、氯(Cl，电极法)、钙(Ca，偶氮砷Ⅲ比色法)、血细胞沉降率(ESR，红外线障碍法)、C反应蛋白(CRP，免疫荧光法)、脑利钠肽前体(NT-proBNP，电化学发光免疫分析法)，住院期间超声心动图；首次IVIG治疗时间。

2 结果

2.1 IVIG无反应型KD的单因素分析 见表1，表2。

表1 IVIG无反应型与敏感型KD患儿临床指标的差异性分析

对患儿10个临床指标和实验室16个检测指标进行单因素分析，发现其中的8个指标与IVIG无反应型KD相关，结果显示IVIG无反应组的临床指标中冠状动脉瘤的发生率更高，差异具有统计学意义(χ2=8.78，P<0.01)；实验室指标中N%，TBIL，IBIL，ALT，AST和NT-Pro BNP的均值高于IVIG敏感组，而HCT低于敏感组，差异均有统计学意义(t=-2.47～6.75，均P<0.05)。

表2 IVIG无反应型与敏感型KD患儿实验室指标的差异性分析

2.2 IVIG无反应型KD的多因素分析 对单因素分析中差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，结果见表3。冠状动脉瘤、N%，HCT，TBIL和AST等5项变量最终纳入模型，是IVIG无反应型的独立危险因素(P<0.05)。Hosmer-Lemeshow检验(χ2=5.13，P=0.02)。ROC曲线下面积(AUC)为0.79(95%CI：0.71～0.86)，截值点为0.10，灵敏度为71%，特异度为53%。

表3 IVIG无反应型KD患儿的多因素回归分析

2.3 新评分体系的建立 建立新的简化版评分体系对IVIG无反应型KD患儿进行预测，方便临床使用，见表4。冠状动脉瘤、N%，HCT，TBIL，ALT，AST和NF-pro BNP等7项变量最终纳入模型(P<0.05)，根据纳入模型的变量进行ROC分析，确定截值点：N%≥63%，HCT≤31.7%，TBIL≥13μmol/L，ALT≥73U/L，AST≥26.5U/L和NF-pro BNP≥735.85pg/ml。根据各危险因素的OR值对其临界值及危险程度赋值，除N%≥63%赋值2分，其余包含冠状动脉瘤在内的6个量均赋值1分，总计8分，临界值为3分。ROC曲线下面积(AUC)0.81(95%CI：0.74～0.89)，灵敏度为75%，特异度为75%，约登指数为0.45。

表4 新的评分体系预测IVIG无反应型KD患儿

3 讨论

川崎病发病率逐年上升，已成为发达国家儿童获得性心脏疾病的首要病因，目前国际上公认的标准治疗方案为单次静脉注射丙种免疫球蛋白2 g/kg联合口服阿司匹林[1]。然而，仍有大于1/10的KD患儿对IVIG首次治疗不敏感，需要再次免疫球蛋白冲击治疗，或加用糖皮质激素及免疫调节剂[6]。这部分患儿发生冠状动脉损害的概率远远高于IVIG敏感型KD患儿，而早期联合激素治疗能有效缩短发热时间并降低冠状动脉损害发生率。因此对IVIG无反应型川崎病的早期预测尤为重要，但是，临床中常受限于众多KD患儿表现不够典型而导致难以及时、正确的鉴别诊断，从而影响治疗方案的选择。2006年，Egami等[7]日本学者首先提出IVIG无反应评分体系，利用不同的判别指标进行积分来协助临床预测可能的IVIG无反应患儿。随后，其他国家学者也提出了多种的评分体系，但各地学者发现IVIG评分体系具有明显的地区特异度。Egami评分体系在预测西班牙KD患儿IVIG无反应型时，其灵敏度仅为26%，应用到韩国患儿时也没有得到预期的灵敏度，研究者推测是患儿遗传特性和生活环境共同作用的结果[20-21]。近年来，中国研究者同样意识到IVIG无反应型KD临床预测的重要性，提出了本地区的IVIG无反应预测体系[12-14，16-18]。但是Fu等[12]所建立的北京KD患儿评分体系在应用到重庆地区患儿时，敏感度也不足50%[16]。这可能与我国幅员辽阔，各地区人民的生活环境和习惯差异较大等客观因素有关[22]。

本研究通过对西安地区IVIG无反应型KD患儿的临床表现及实验室检测项目等26项指标进行对比分析，发现冠状动脉瘤、N%，HCT，TBIL和AST 5项指标是IVIG无反应型的独立危险因素。同时，我们通过对危险因素临界值进行赋值，建立了简单有效的评分体系，灵敏度和特异度均较高，为临床制定下一步治疗方案提供了参考依据。但本研究为单中心回顾性分析，研究病例和辐射面均受到一定的限制。可以扩大研究中心，充实数据，进一步完善预测模型，服务于本地区KD患儿的早期诊断和治疗，减少冠状动脉病变等后遗症，改善患儿预后。