五子衍宗丸中各药物的炮制方法及研究现状

张 希,廖宇娇,陈志敏,杨 卓,2,李文兵,胡昌江∗

(1.成都中医药大学 药学院,四川 成都611137；2.成都市妇女儿童中心医院 药学部,四川 成都611137；3.四川新绿色药业科技发展有限公司,四川 成都611930)

“五子衍宗丸”由枸杞子、炒菟丝子、覆盆子、蒸五味子、盐车前子组成。方中枸杞子、菟丝子共为君药,以补肾益精、益阴扶阳；辅以覆盆子、五味子固肾涩精；反佐车前子利尿泄热。诸药合用,具有补中有泻,涩中有利,补阴扶阳的配伍特点。主要用于阳痿不育、遗精早泄等证,按中医辨证论治法则,阳痿、遗精等证的病机属肾精先天不足,阴阳生化无源,应施以补肾益精、填补精气、秘摄元阳之法。中医治病时往往针对的是一个证候群,单味药物很难满足中医治病的辨证用药要求,又因单味原生药有过偏或不足之弊,因此,中医在临床用药时绝大多数是根据辨证施治的要求,按君、臣、佐、使的原则组成复方,并通过炮制“制其太过,扶其不足”,使其符合辨证施治的用药要求。

五子衍宗丸作为中医补肾益精的经典名方,广泛用于治疗肾虚腰痛、阳痿、不育等疾病。研究最早的五子衍宗丸起源的组方中发现,五味药物均为生品,以枸杞嫩茎汁液揉和服用。在1985版药典的收载中对五子衍宗丸中的炮制药物作了具体要求,即以生枸杞子、生覆盆子、炒菟丝子、盐车前子、蒸五味子入药。根据中药炮制理论,枸杞子盐炙,与菟丝子共炒,引药入肾,增强其滋补肝肾作用；在《中药制剂手册》与《中药炮制学辞典》中要求菟丝子盐炙,以去温燥之性,不温不寒,平补阴阳,以增强补肾固涩之功。覆盆子盐制和五味子蒸制可增强补肾固涩作用,这与覆盆子和五味子在“五子衍宗丸”中起固肾涩精的作用更加相符。车前子盐炙入肾、润燥,增强五子衍宗丸疗效。在《摄生众妙方》和《医学入门》等古籍中五子衍宗丸也均有“淡盐汤送下”的记载。但就目前研究资料而言,五子衍宗丸中药物是否全部需要炮制,其炮制后再组成五子衍宗丸的增效机理如何,仍缺乏科学的阐述。本研究对五子衍宗丸中各药物的炮制研究现状进行了综述,以期为临床合理运用炮制药材和辨证施治提供理论参考。

1 “五子衍宗丸”中五味药物的炮制历史及沿革

1.1 枸杞子炮制历史沿革

枸杞子的炮制方法最早见于《雷公炮炙论》,要求净制。宋元时期,认为炮制可以除去杂质,出现“去梗蒂,拣洗净”[1]“和面拌饮,蒸熟食之”[2],但也有“微炒,焙”[3]“酒润捣”[4]等记载。到明清时有了极大的发展,《普济方》云：“四两用川椒一两炒,去椒；四两用青盐一两炒,去盐；四两用小茴香一两炒,去茴香；四两用芝麻一合炒,去芝麻；止用杞子。九蒸九晒炒等。”[5]后又出现“菊花制”[6]“熟甘草浸,焙干”[7]等多种药制方法。中国药典2015年版中收录的七宝美髯颗粒,其处方中含有酒蒸枸杞子,以助其滋补肝肾之功效[8]。酒蒸枸杞子炮制规范仅见于《福建省中药炮制规范》：“取净枸杞子,以5%黄酒拌匀,吸干,照蒸法蒸至呈深褐色,取出晾干。”[9]还新增乳制童便制等方法。近现代根据枸杞子补肝肾的作用特点,引入了盐制法[10]、菟丝子炒法[11],能增强枸杞子的补肝肾作用。

1.2 菟丝子炮制历史沿革

菟丝子的炮制方法最早见于《肘后备急方》中“酒渍服”。《本草经集注》中记载菟丝子“宜丸不宜煮,得酒良”。《本草蒙筌》记载：“先用水洗去砂,次以酒渍杵烂,捏成薄饼,向日曝干。研末为丸,不堪煎液。”在唐代,认为酒浸曝后,极易粉碎。到宋、明、清时也有此类观点的论述,也有文献认为酒浸蒸、煮、焙干均可使菟丝子宜于粉碎,可见古代对菟丝子炮制意图之一是使其易于粉碎。另一方面,认为炮制可除去杂质,如唐代记载有“暖汤淘汰去沙土”；宋代记载有“凡使,先以水洗,澄汰去沙土”；明代记载有“凡用,以温水淘去沙泥”“米泔淘洗极净”,清代又增加了“水淘去土”。清代菟丝子炮制的传统理论除认为菟丝子炮制易于粉碎、炮制可除去杂质及非药用部位外,尚认为菟丝子经炮制后可以改变药性。《药品辨义》云：“一法酒洗晒干,炒为末用,取能性锐煎汁稠滑,用之治横生逆产、催生下胎亦神方也。”《得配本草》曰：“补肾气,淡盐水拌炒；暖脾胃,黄精汁煮；暖肌肉,酒拌炒；治泄泻,酒米拌炒。”《本草从新》曰：“拣去杂子,酒淘净,去土晒干,放瓷器内,勿使出气。入煎剂,两微炒研破；若入丸,须另磨细末。”现代中药炮制理论认为：水煮、炒黄便于煎煮,盐炙引药入肾,增强补肾固涩作用。《中国药典》2015版“五子衍宗丸”条目中要求炒制,但在《中药制剂手册》与《中药炮制学辞典》中要求盐炙,以去温燥之性,不温不寒,平补阴阳,可增强补肾固涩之功。

1.3 覆盆子炮制历史沿革

覆盆子的炮制方法最早见于《雷公炮炙论》：“凡使,用东流水淘去黄叶并皮、蒂,尽了,用酒蒸一宿,以东流水淘两遍,又晒干方用为妙也。”后世在此基础上又相继增加了酒浸焙、酒煮、酒浸炒、炒制、蜜制。近代根据其补肾固涩作用又引进了盐制法[12],《中药炮制学辞典》云：“覆盆子盐制后可增强其补肾固涩的作用。”

1.4 五味子炮制历史沿革

自古以来,五味子都是“入补药熟用,入嗽药生用”。其炮制方法最早见于《金匮玉函经》的记载“碎”,《本草经集注》记载“打破”。孙思邈在《银海精微》中首次提出“炒”法。其后南北朝雷斅在《雷公炮炙论》中记载五味子“凡用,以铜刀劈作两片,用蜜浸蒸,从己至申却以浆水浸一宿焙干用”。后又相继出现了不加辅料的炮制法：炒、焙、烧、炮、烘、蒸法；熬膏和加辅料的炮制法：蜜制、酒制、米制、麸制、盐制等。盐制首先出现在清代,如《外科证治全生集》中有“盐水拌蒸”的记载,《时方妙用、时方歌括》中还有“盐水浸炒”的记载。近代又新增醋制的炮制方法。

1.5 车前子炮制历史沿革

车前子的炮制方法最早见于汉代《华氏中藏经》,记载“炒”法。唐代出现酒浸、酒洗；宋代进一步增多,如：酒浸炒、酒浸焙、酒蒸等；明代出现米泔水浸蒸法；清代不仅强调入汤液炒,入丸散酒浸,再蒸熟等,还在盐制补肾和润燥炮制理论指导下,首次出现了用盐炒的方法。《幼幼集成》中盐炒车前子是用于泄泻的治疗。现行有炒黄、盐炙等炮制方法,《中国药典》2015版“五子衍宗丸”条目中要求盐炙,《中药炮制学》教科书中记载盐车前子能引药下行入肾经,泻热利尿而不伤阴。

2 炮制前后的化学成分变化

2.1 枸杞子中化学成分的变化

枸杞多糖是枸杞子中的重要有效成分,另外还有甜菜碱、类胡萝卜素及类胡萝卜素酯、黄酮类化合物、挥发油成分以及多种氨基酸及多种微量元素。茅玉炜等[13]对枸杞子酒炖炮制前后化学成分的变化进行了研究,结果发现酒炖炮制后,新生成5-羟甲基糠醛等成分,枸杞子多糖及类胡萝卜素含量显著降低(P＜0.01),甜菜碱含量升高(P＜0.01)。

2.2 菟丝子中化学成分的变化

李继红等[14]采用 HPLC法测定菟丝子炮制前后金丝桃苷、槲皮素和山柰酚的变化,发现菟丝子盐炙品槲皮素含量比生品增加3倍以上,山柰酚含量增加15.9%。郜新莲等[15]比较了菟丝子在采用不同炮制方法后脂肪油的平均含量,含量从高到低依次为盐制品＞酒制品＞生品＞清炒品＞水煮品。杨青月等[16]发现菟丝子盐炙品、炒黄品中金丝桃苷、山柰酚的含量均较生品略有降低,槲皮素升高,菟丝子生、炒、盐炙品中水溶性浸出物质量分数：生品30.93%,炒黄品34.85%,盐炙品37.66%；醇溶性浸出物质量分数：生品10.87%,炒黄品14.16%,盐炙品13.52%。肖岚等[17]发现不同炮制品菟丝子中多糖含量依次为酒制品＞盐制品＞清炒品＞生品。朱玉梅等[18]发现菟丝子盐制菟丝子微量元素的加合量远远高于其他炮制品。张颖[19]基于多指标成分探究菟丝子盐炙方法的影响因素,结果发现菟丝子5种炮制品间各化学成分含量均有显著性差异(P＜0.0001),菟丝子加入食盐或加热后总黄酮、总多糖、槲皮素含量明显升高。张宇等[20]研究了不同炮制方法对菟丝子总黄酮含量的影响,结果发现炮制后总黄酮的含量发生了变化,总黄酮含量清炒品为1.59%、生品为2.15%、酒炙品为2.19%、盐炙品为2.22%,以盐炙品总黄酮含量最高。陈巍然[21]测定了不同炮制方法下菟丝子脂肪油的含量,结果发现所有炮制品脂肪油含量由高到低分别为：盐制品(6.37%)＞酒制品(6.17%)＞清炒品(5.63%)＞生品(5.46%)＞水煮品(4.83%)。李秋莉等[22]对不同工艺炮制酒菟丝子的4种主要活性成分的动态变化进行了研究,发现酒菟丝子主要成分的含量随炮制程度的升高,槲皮素与山柰素含量上升,而绿原酸和金丝桃苷的含量有所降低。

2.3 覆盆子中化学成分的变化

覆盆子中的主要化学成分有二萜、三萜、黄酮、甾体、生物碱等,此外,还含有氨基酸、有机酸、维生素、挥发油类及微量元素。由于现代覆盆子多生用,有关其炮制前后的化学成分变化未见报道,其补肾固涩物质基础也尚待研究。

2.4 五味子中化学成分的变化

五味子主要的活性成分为木脂素、多糖、挥发油、三萜、有机酸、氨基酸和无机元素等,其中主要活性成分为木脂素类成分。通过查阅文献,仅宋平顺等[23]测定了一批盐制品的五味子酯甲和五味子甲素,结果分别为0.782 0%和0.979 1%。李海涛[24]研究了不同炮制方法对五味子中木脂素类成分含量的影响,发现酒蒸和酒浸五味子中五味子醇甲、醇乙、甲素、乙素等木脂素类成分含量和溶出率均最高,其次为生五味子,且炒法五味子供试品中木脂素类成分含量及溶出率均较低。现代关于五味子炮制品化学成分的研究几乎集中于醋制、酒制,五味子蒸制前后的化学成分是如何变化,在复方五子衍宗丸中蒸制后能否增强其固肾涩精的作用都未见报道。

2.5 车前子中化学成分的变化

张丹等[25]发现生车前子甲醇提取液特征指纹图谱与盐车前子有一定差异。高明哲等[26]比较了盐炒和清炒两种炮制方法对黄酮类化合物车前子甙含量的影响,结果发现车前子甙含量变化不大。王东等[27]发现无论是清炒还是盐炙,其多糖含量较生品都有所降低；但炮制品中多糖组分与生品不同,且分子量较生品低,说明炮制过程破坏了车前子多糖的结构,使原先的多糖产生部分降解,生成单糖、寡糖或低聚糖。殷丹[28]对车前子炮制前后脂肪油成分进行了研究,炮制品中棕榈酸甲脂、硬脂酸、油酸甲脂、油酸、棕榈酸6种成分含量均下降,但炮制后新生成α-亚麻酸甲酯。有学者因盐炙对车前子中黄酮类成分无影响,本草中其盐炙品记载较少,肾炎水肿忌盐,提出车前子无必要盐炙。但在复方“五子衍宗丸”中车前子是否需盐炙、其炮制机理如何尚无定论。

3 炮制前后药理药效的研究

3.1 炮制前后枸杞子药理药效的变化

枸杞子具有保护生殖系统、免疫调节、抗肿瘤活性、降血糖、降血脂、抗氧化活性、抗衰老活性等作用。近年来,枸杞子对生殖系统方面影响多停留在对枸杞多糖的研究,缺乏深入的机制研究,且都是对生品进行研究,有关其炮制前后药理药效的研究目前尚无记载。

3.2 炮制前后菟丝子药理药效的变化

王莉等[29]研究了菟丝子生品与盐炙品提取物中槲皮苷在大鼠血浆的药动学特征,发现槲皮苷药动学行为符合二房室模型,盐炙能促进槲皮苷在体内的吸收,并能延缓其体内消除过程。谢君[30]比较了菟丝子及不同炮制品补肾壮阳的作用与应激性反应,发现盐炙品的雄激素样与雌激素样作用最强,均强于其他炮制品；菟丝子生品及炮制品能使小鼠常压耐缺氧的存活时间延长,并能增强动物耐高温能力,且盐炙品强于其他炮制品。但这些研究都以单味药为研究对象,且不够深入。

3.3 炮制前后覆盆子药理药效的变化

季宇彬等研究了覆盆子提取物对Con A致小鼠急性肝损伤的保护作用,结果表明覆盆子提取物有较强的抗氧化能力,且对Con A所致小鼠急性肝损伤有明显的保护作用,并与其抗氧化活性相关。现代研究表明覆盆子具有多种药理活性,如调节生殖系统,抗自由基和抗氧化、抗炎、抗衰老等。但相关研究大多基于生品进行,尚未查阅到覆盆子炮制前后药理药效研究的相关文献。覆盆子盐制可增强其补肾固涩的作用,与其在“五子衍宗丸”中起固肾涩精的作用更加相符,覆盆子在炮制后是否更能让五子衍宗丸发挥更好作用,其增效机制又是什么,尚待研究。

3.4 炮制前后五味子药理药效的变化

谢晓燕[31]研究了五味子炮制品提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用,发现蒸制和醋制的五味子中,乙酸乙酯、正丁醇、水提取物均对α-葡萄糖苷酶有明显的抑制作用。邓翀等[32]对醋制南五味子不同化学部位对2型糖尿病(T2DM)大鼠糖脂代谢的影响进行了研究,发现醋制南五味子石油醚和氯仿部位对T2DM大鼠肝损伤和高脂状态有显著的改善作用,现代关于五味子炮制前后的药理药效研究主要集中在镇静催眠、止咳化痰、护肝、增强免疫力等方面,且多集中于醋制品、酒制品,未发现盐制五味子药理药效的文献报道,有关古籍“盐水拌蒸”“盐水浸炒”记载的科学性,目前也无相关报道。

3.4 炮制前后车前子药理药效的变化

赵宏等[33]开展了车前子不同炮制品抗大鼠膜性肾病的比较研究,发现车前子盐炙品对膜性肾病大鼠的肾保护作用和对肾脏中免疫调节因子的调节作用均优于生品。陶玉杰[34]对车前子不同炮制品治疗慢性功能性便秘的临床疗效进行了研究,发现车前子生粉对慢性功能性便秘症状有明显改善。张丹等[35]发现车前子炒品、酒品和盐品对小鼠腹泻具有一定的抑制作用,按抑制作用强弱顺序排列,依次为炒品＞酒品≥盐品,而生品有进一步加重小鼠腹泻的趋势。可见,目前对车前子炮制增效作用仍有一定的争论,所以要全面阐明车前子炮制意义,有待结合方剂疗效进行进一步的深入研究。

4 结语

饮片炮制是临床用药的特色,利用不同的炮制方法来改善或者增强药性的作用现已得到临床广泛认可和应用。通过研究五子衍宗丸五味药物的炮制历史和沿革,发现这些药物成分都对肾功能有不同程度的治疗作用,炮制后的药物在一定程度上能增强单味药物的补肝肾作用,这与五子衍宗丸复方补肾益精的作用一致。根据中医辨证论治理论,中药发挥药效的物质基础往往是多个药物共同配伍的结果,但根据目前的研究现状,把五味药物根据炮制后得出的最佳入药饮片组成复方五子衍宗丸,从而进入临床应用的研究甚少。另外,现代对于药物炮制前后的化学成分及其药理药效的研究大多基于单味药材的变化,很少将炮制前后的药物纳入复方研究,同时纳入复方和单味药材发挥的药效是否一致也没有深入探讨。但根据临床应用经验及其中国药典关于复方的记载,除少数以单味入药的贵重药材外,对于病证证候的治疗大多数是以复方入药,因此单味药物炮制前后的药理药效变化是否在其对应的复方当中也有同样的治疗作用,还有待研究。

综上,菟丝子、枸杞子、覆盆子、五味子、车前子均有炮制的记载,但目前有关它们各类炮制前后化学成分变化的研究仍不完善,同时关于其炮制的工艺及其质量标准的确定也不全面。虽然一些学者研究了一些炮制品对相关病证的影响和治疗作用,但是炮制前后药效发生变化的物质基础尚不明确,关于系统性研究各个炮制品对相关病证的治疗作用还需进一步加强；再加上理论研究较少,且大多局限于单味药传统理论的解释,极少在中医复方中进行探讨,因此对于药物的炮制工艺与规范及其活性成分在体内的变化还亟待深入研究,并探讨炮制后是否能增强药理药效作用。只有通过对五子衍宗丸中药物盐制前后纳入复方中的变化规律的揭示,和对炮制品主要药效成分在机体内的转运与变化规律的了解,才能更好把握中医临床用药实际,为全面揭示五子衍宗丸中药物的炮制机制打开方便之门,并使更多患者受益。