肥胖与牙周炎相关机制的研究进展

董庭妍，李新月

(1.南开大学医学院口腔医学系，天津 300071； 2.天津市口腔医院牙周病科，天津 300041)

牙周炎是由菌斑引起的以牙周组织破坏为特征的慢性感染性疾病，是成年人失牙的主要原因。牙周炎与多种高发全身系统性疾病之间存在紧密相关性。在全球范围内，肥胖已成为影响人类健康的流行病，是导致代谢综合征、心血管疾病等多种疾病的危险因素之一。1997年，世界卫生组织明确将肥胖定义为一种疾病[1]。有研究证实，肥胖与牙周炎密切相关[2]。干细胞是一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，其可以分化为组织修复所需要的各种组织，包括骨组织及牙周组织等，是牙周组织再生的良好种子细胞。因此，干细胞治疗为牙周再生治疗提供了新思路。与牙周再生相关的干细胞包括牙源性干细胞和非牙源性干细胞，其中骨髓基质干细胞和牙髓干细胞(bone marrow stromal stem cells,BMSSCs)因取材简便且具有较好的增殖能力成为研究热点。在慢性炎症性疾病中，组织的再生修复能力明显下降，其原因为炎症环境下干细胞再生能力受到明显抑制。而国内对肥胖与牙周病之间关系的研究较少。现就肥胖与牙周炎相关机制的研究进展予以综述。

1 肥胖通过脂肪因子影响牙周炎

脂肪因子是一类由白脂肪细胞分泌的细胞因子或激素，包括内脂素、瘦素、脂联素、抵抗素等[3]。其中，内脂素、瘦素、抵抗素属于促炎因子，脂联素属于抗炎因子。在肥胖患者机体内，内脂素、瘦素、抵抗素等表达水平升高，脂联素的表达水平降低，促炎因子和抑炎因子表达失衡，故使肥胖患者处于低度炎症状态，进而导致牙周炎的发生、发展。

1.1内脂素 内脂素主要由脂肪细胞和巨噬细胞分泌，具有结合并激活胰岛素受体和模拟胰岛素的作用，在人类的免疫调节和防御反应中发挥重要作用[4]。有学者发现，牙周组织中含有大量的内脂素，且在牙周炎合并肥胖患者的龈沟液和血清中内脂素水平显著高于单纯肥胖患者及单纯牙周炎患者[5]。体外实验表明，内脂素能使炎性细胞高表达肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)6、IL-1β，而TNF-α和IL-6在牙周组织的破坏中起重要作用，因此肥胖和牙周炎的发生发展均与炎性因子的分泌相关[6-9]。有学者通过分子生物学技术对内脂素进行分析得出，内脂素除能促进基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和CC趋化因子配体2基因的高表达外，还能促进MMP-1和CC趋化因子配体2蛋白质水平升高[8]。MMP-1是与牙周破坏相关的蛋白溶解酶，其通过降解细胞外基质中的各种蛋白成分，改变细胞生活的微环境。CC趋化因子配体2作为一种趋化蛋白，可以调节单核细胞、自然杀伤细胞及T淋巴细胞的迁移和浸润。因此推测，内脂素能促进牙周组织的破坏可能是通过以上因子的表达实现的。

1.2瘦素 瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，因其结构为长链螺旋状结构，与IL-6家族结构相似，故瘦素也被归为细胞因子[10-11]。其在健康牙龈组织中的表达高于炎症牙龈组织，且牙周炎症越重，瘦素在牙龈中的水平越低[12]。研究发现，慢性牙周炎患者唾液中的瘦素水平显著低于健康对照者[13]。且瘦素在牙周健康位点龈沟液中的水平高于炎症位点龈沟液，牙周炎症越重，瘦素在龈沟液中的水平越低[14]。此外，瘦素在牙周炎患者血清中的表达水平明显高于牙周健康者，而血清中瘦素水平高于10 ng/L是心血管疾病的危险因素[11]。Li等[15]通过动物实验发现，牙周炎可以引起自身瘦素及其受体表达上调，不同细胞内信号通路在高剂量瘦素与其受体结合后被激活，促进牙周膜细胞中促炎因子(IL-6和IL-8)信使RNA的激活，进而通过一系列复杂生物学反应引发局部炎症。在牙周炎患者的血浆中，虽然瘦素水平与IL-6、IL-1β、TNF-α呈正相关，但瘦素与牙周炎中各因子之间的具体关系及相互作用机制仍有待进一步研究。

1.3脂联素 脂联素是一种由脂肪细胞特异性分泌的蛋白质，其因能抑制TNF-α、IL-6及IL-1β拮抗剂的产生而具有抗炎作用，是脂肪因子中唯一具有负性调节作用的激素，在肥胖个体中其表达量降低[16]。Iwayama等[17]认为，脂联素具有改善牙周病变、促进牙周组织恢复和再生及维持牙周健康的作用。Thanakun和Izumi[18]研究发现，轻、中度牙周炎患者血浆中的脂联素水平高于重度牙周炎患者，体重正常者血浆中的脂联素水平高于超重或肥胖患者，而C反应蛋白、细胞间黏附分子等促炎因子在肥胖个体及重度牙周炎个体的水平较高。同时，脂联素能抑制伴放线放线杆菌的活性，进而抑制伴放线杆菌毒力因子的作用；肥胖伴牙周炎患者血清中脂联素水平的降低，减弱了对伴放线放线杆菌活性的抑制作用，从而增强了对牙周组织的破坏性作用，增加了肥胖患者对牙周病的易患性[5]。

1.4抵抗素 抵抗素是一种存在于血浆中富含半胱氨酸的脂肪组织特异性激素，能抑制胰岛素信号转导通路、抵抗胰岛素[19]。且血浆及龈沟液中的抵抗素水平与牙周炎发生率及严重程度呈正相关[20]。肥胖患者血浆及龈沟液中抵抗素的水平较高[21]。抵抗素作为脂联素的拮抗激素，能促进TNF-α、IL-6的产生，进而促进炎症的发生发展，对牙周组织产生破坏作用。TNF-α和IL-6除可以通过刺激炎性介质的产生和趋化因子的表达直接启动炎症反应外，还可以间接产生破骨细胞分化因子及MMP-1，其中破骨细胞分化因子可使无破骨能力的破骨前体细胞转化为有破骨能力的成熟破骨细胞，破骨细胞分泌多种溶酶体酶，促进牙槽骨的破坏与吸收；MMP-1可促进骨基质降解，进而促进牙周病的发生和发展[22]。因此，肥胖患者患牙周病的风险显著增加。

2 肥胖通过牙周再生相关干细胞影响牙周炎

牙周病的预后与牙周干细胞生物学特性密切相关。其中，以BMSSCs为代表的非牙源性干细胞，具有较强的增殖能力和多向分化潜能，来源丰富，取材简便，对机体的损伤小，故成为修复牙周组织缺损较为理想的种子细胞[23]。且BMSSCs可应用于牙周病治疗、牙本质/牙髓组织的修复和再生、种植修复等领域[24]。

2.1对BMSSCs增殖和分化的影响 BMSSCs在组织缺损修复方面具有良好的临床应用前景，主要由于它高度的自我更新和多向分化潜能。文献报道，长期处于高糖微环境中的BMSSCs，体外增殖能力明显减弱[25]。体外实验显示，在特定培养条件下，BMSSCs可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、心肌细胞等[26]。近年来，关于干细胞定向分化影响机制的研究逐渐受到关注。一项研究发现，肥胖大鼠BMSSCs的成脂分化能力降低，成脂分化标志基因CCAAT/增强子结合蛋白α和过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达水平降低；同时，肥胖大鼠BMSSCs的成骨能力降低，骨特异性Runt相关转录因子信使RNA和骨桥蛋白的表达水平降低[27]。

2.2对BMSSCs归巢的影响 干细胞归巢通常指自体或外源性干细胞在多种因素作用下，向特定方向迁移分化，越过血管内皮细胞定植于目标组织的过程。其类似于白细胞定向迁移至人体局部炎症周围；当机体损伤、缺血、缺氧时，干细胞也可优先定向迁移至损伤部位发挥作用。BMSSCs是成骨细胞的前体细胞，在骨组织再生过程中发挥重要作用。有学者建立小鼠高脂血症动物模型，并在下颌骨制造骨缺损建立骨缺损模型，然后用绿色荧光蛋白标记BMSSCs，经小鼠尾静脉注射入小鼠体内，利用免疫荧光技术、组织学技术等方法观察移植BMSSCs在高脂血症小鼠体内的归巢和骨再生情况。结果发现，移植的BMSSCs能定向归巢到骨缺损部位，且可以分化为具有骨再生能力的成骨细胞，促进小鼠下颌骨的骨再生。但高脂血症会降低干细胞的归巢效率及再生能力，对骨代谢产生负影响[28]。

2.3对BMSSCs老化的影响 干细胞的自我更新能力和多向分化潜能并不是无限的。有研究发现，机体的成体干细胞同样经历着老化过程[29]，这可能是导致机体修复再生能力降低的原因[30]。而基因组DNA的不可逆损伤是导致干细胞老化的主要原因。研究表明，肥胖使BMSSCs线粒体超氧化物、过氧亚硝酸盐水平依次升高，进而促使氧化应激反应的发生，使DNA稳定性降低，这可能是导致干细胞老化的原因[27]。但肥胖对干细胞老化的影响机制仍需进一步研究。

3 牙周炎影响肥胖发生的机制

牙周炎可以通过牙周致病菌直接感染机体，也可以菌血症的形式扩散进入血液循环进而影响机体，还可通过牙周致病菌及其代谢产物引起全身免疫炎症反应影响整个身体或远隔部位。但有研究表明，牙周炎主要通过牙周致病菌及其代谢产物引起全身免疫炎症反应，进而影响肥胖的发生发展[31]。

3.1牙周致病菌对肥胖的影响 Goodson等[32]提出，口腔细菌可以通过增加机体代谢率，增加个体食欲，升高TNF-α水平和促进胰岛素抵抗而改变能量代谢，促进机体肥胖。在牙周病的菌斑生物膜中，含有较多的牙周致病菌，如牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌、福赛坦菌及具核梭杆菌等[33]。同时有研究表明，福赛坦菌和有害新月形单胞菌的水平越高，发生肥胖的概率越大[34]。动物实验结果表明，肥胖且伴牙龈卟啉单胞菌感染的大鼠牙槽骨吸收程度远大于体重正常和非牙周致病菌感染的大鼠[35]。

3.2牙周炎性介质对肥胖的影响 牙周炎患者的牙周袋中可以高表达多种局部炎性介质，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，从而促使免疫炎症反应的发生。牙周炎患者微循环中，增加的炎性介质通过使全身血清中炎性介质水平升高而与全身循环建立联系。另外，牙周炎患者牙周袋内的细菌毒性产物随循环到达远隔部位，从而使远隔部位发生免疫炎症反应。在机体内，作为促炎因子的IL-1β、TNF-α、IL-6及C反应蛋白、瘦素、抵抗素和作为抗炎因子的脂联素处于平衡状态。而在中、重度牙周炎患者体内，促炎因子表达水平较高，抗炎因子表达水平较低。对中、重度牙周炎患者行牙周治疗后，炎性介质水平明显下降，提示慢性牙周炎可以使机体处于慢性炎症状态[36-37]。上述炎性因子除能刺激脂肪组织产生瘦素、抵抗素等脂肪因子和TNF-α，进而加剧体内炎症状态外，还能促进脂肪组织脂解并增加肝脏脂肪生成和再脂化，引发脂代谢紊乱，抑制肝脏的糖代谢[38-39]。

3.3牙周炎所致牙齿缺失对肥胖的影响 牙周炎导致的牙齿松动能降低患者的咀嚼效率，而重度牙周炎会导致患者牙齿脱落，从而失去咀嚼功能。这种患者更倾向于低纤维、高卡路里饮食，但食物在肝脏内糖氧化分解主要不是供给肝脏能量，而是由糖转变为脂肪。与低卡路里食物相比，这些高卡路里食物的糖分解和脂解能产生较多促进机体发生氧化应激反应的产物，使机体发生免疫炎症反应，导致血管内皮细胞功能失调，从而诱发肥胖、糖脂代谢紊乱[36]。此外，牙齿缺失导致患者不愿摄入较硬的食物，如水果、蔬菜、蛋白质；但蛋白质是维持牙周组织的基本组成成分，蔬菜、水果除能降低脂肪的吸收外，还能增加机体的饱腹感。此类食物摄入较少不仅能降低牙周组织的防御能力、促进牙周炎的发生，还能促使机体肥胖的发生。

4 小 结

目前，肥胖和牙周炎的相互作用机制尚不明确。肥胖不仅增加患牙周炎的风险，同时也可促进糖尿病、心血管疾病等多种系统性疾病的发生发展。在肥胖患者体内，内脂素、瘦素等促炎因子的表达水平较高，而抗炎因子脂联素的表达水平相对较低，促炎因子表达水平高于抗炎因子，使得肥胖患者的机体处于低度炎症状态，进而影响牙周炎的发生、发展。这种慢性炎症环境会降低牙周组织再生相关干细胞的增殖和分化能力，进而影响牙周组织的再生修复。同时，牙周炎患者的牙周致病菌及其代谢产物通过引起全身免疫炎症反应导致机体肥胖的发生。此外，因牙周病导致的牙齿缺失也会导致肥胖的发生，但具体机制还需要大量临床调查分析及实验室检查证明。虽然干细胞注射为牙周再生治疗提供了新思路，但其治疗效果是否会因患者全身背景不同而产生影响仍需进一步研究。