糖尿病与癌症的关联机制及研究进展

孔莫维，高 宇

(1.承德医学院研究生院，河北 承德 067000；2.承德医学院附属医院内分泌科，河北 承德067000)

据统计，2018年有1 808万新发癌症病例，同时有956万人死于癌症[1]。而来自国际糖尿病联盟的数据显示，2018年全球糖尿病患者人数约为4.25亿人[2]。研究表明，糖尿病已成为几种肿瘤发生发展的风险因素[3-5]。临床研究发现，患有乳腺癌和结直肠癌合并糖尿病的患者预后较差，或对药物的反应低于同类肿瘤的非糖尿病患者[3-6]，表明恶性肿瘤与糖尿病关联密切。肥胖、代谢综合征和糖尿病可导致慢性氧化应激和炎症。氧化应激是包括活性氧、自由基和抗氧化剂等组织氧化剂之间的不平衡引起的细胞损伤，并可能在癌症的发展中起作用。糖尿病药物可以通过影响糖尿病和癌症常见的危险因素(如体重和高血糖)来增加癌症风险。然而，不同类别的降糖药物具有不同的作用机制，因此也与不同的癌症风险相关。目前大多关注癌症与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的关联，但与T2DM的关联不一定适用于1型糖尿病人群，因此需要对1型糖尿病与癌症之间的联系进行更多研究。现就糖尿病与癌症的关联机制及研究进展予以综述。

1 与糖尿病相关的癌症

糖尿病与癌症之间关系的强弱可能取决于癌症部位。到目前为止，已知糖尿病是胰腺癌的危险因素。有研究表明，糖尿病女性和T2DM患者患乳腺癌的风险增加[7]。也有分析表明，糖尿病与前列腺癌呈负相关[8]。

1.1胰腺癌 最新的流行病学研究表明，糖尿病和肥胖与胰腺癌的发生密切相关，可能是胰腺癌的危险因素[9]。多数有关糖尿病和胰腺癌之间关联的研究主要研究了白人和亚洲人群，而Setiawan等[10]将这种联系扩展到非洲裔和西班牙裔美国人身上。目前，将胰腺疾病起源的糖尿病与普通T2DM分开是有难度的。在胰腺癌生物标志物(如糖类抗原19-9)和CancerSEEK检测尚未形成的情况下[11]，如果可以找到T2DM在生理上区别于胰腺癌相关的糖尿病的差异，那么可能提供某种程度的癌症风险预测。如果排除慢性胰腺炎作为新诊断糖尿病的危险因素，那么低循环胰多肽水平可以表明胰腺癌的糖尿病病因[12]。

1.2乳腺癌 荟萃分析显示，T2DM患者患乳腺癌的风险增加[13]。且T2DM与乳腺癌之间的联系似乎在绝经后的女性中最明显[14]。这表明激素代谢与T2DM之间的相互作用易导致乳腺癌的发展。雌激素的改变对细胞代谢重组具有有效作用，也为癌症的发展创造了有利的代谢环境。对于不同的乳腺癌，T2DM可能对乳腺癌的发展产生影响的机制显著不同，因为不同的肿瘤区域内存在不同的代谢特异性，这取决于底物和氧的可用性以及对肿瘤的渗透[15]。乳腺癌细胞依赖非氧化性葡萄糖利用的程度，部分取决于细胞缺氧和缺氧诱导因子1α的表达，该转录因子增强了参与糖酵解和血管生成基因程序的表达，与许多癌细胞一样，缺氧诱导因子1α在乳腺癌中增加，且与乳腺癌进展和患者预后相关[16]。17β-雌二醇的循环水平在T2DM中经常减少，17β-雌二醇的受体在雌激素受体阴性乳腺癌中丧失[17]。葡萄糖代谢中的这种重组可能是解释绝经后妇女中T2DM与乳腺癌之间关系的一种机制。

1.3前列腺癌 前列腺癌是西方国家老年男性人群中最常见的癌症，50岁以上男性的发病率显著增加[18]。有研究显示，糖尿病和前列腺癌风险之间无关联[19]。另一方面，前列腺癌相关性分析显示，T2DM患者中，糖尿病病程在2～5年的患者前列腺癌的发病率可能增加[20]。美国糖尿病学会和美国癌症学会联合发表的共识中指出，糖尿病患者罹患前列腺癌的风险是降低的[21]。尽管糖尿病与所有形式的前列腺癌之间存在负相关，但胰岛素、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)1及各种细胞因子水平升高被认为会增加患高级别前列腺癌的风险[22-23]。另外，不同的脂肪因子也可在前列腺癌的发展中发挥关键作用。瘦素诱导抗细胞凋亡活性，前列腺癌细胞中的瘦蛋白也加速了各种生长因子的表达，因此，前列腺癌的风险与高水平的循环瘦素密切相关[24]。Antunes等[25]的研究表明，除瘦蛋白外，许多体外和体内模型也证实了白细胞介素(interleukin，IL)-6的促有丝分裂活性；研究还发现葡萄糖水平可能影响前列腺癌细胞的行为，在高血糖条件下孵育细胞诱导更具侵略性的分子表型，可能是糖尿病与前列腺癌之间的链接之一。

2 糖尿病与癌症的生物学联系

胰岛素抵抗是T2DM发展的主要因素，在脂质代谢缺乏胰岛素作用的情况下，胰岛素分泌增加可导致代谢组织(如骨骼肌和肝脏)中脂肪酸摄取，这种“脂毒性”可以促进慢性低度炎性状态，进一步损害正常的代谢过程[26]。由此产生的代谢环境改变了许多其他可能具有重要代谢结果的激素和信号分子，重要代谢结果包括升高的胰高血糖素、瘦蛋白抗性以及升高的交感神经张力等。激素环境的改变，特别是高胰岛素血症，不仅为癌症发生创造了有利的代谢环境，还诱导了癌细胞转化所需的代谢重组事件，而癌细胞的代谢重组是一个高度动态的过程，允许癌细胞快速适应底物可用性的变化及其不断变化的肿瘤微环境[27]。代谢重组也是癌细胞发育、快速增殖和存活的基础，使癌细胞克服生长抑制检查点和凋亡信号，并促进侵袭和转移[28]。另外，糖尿病与癌症之间的关联也可部分地通过与两者相关的共同风险因素(如衰老、性别、肥胖、饮食、缺乏身体活动和社会经济状况)来解释。

2.1肥胖 肥胖是T2DM和癌症发生的危险因素。肥胖是一种慢性炎性状态，可能通过在脂肪组织中产生促炎细胞因子(如IL-6)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α影响癌症的进展。研究表明，脂肪因子不仅参与T2DM、高血压、心血管疾病等代谢性疾病的发展，还参与肿瘤生长、侵袭和转移过程[29]。

TNF-α作为促炎症反应因子几乎参与癌症发生的所有进程，被称为促进肿瘤坏死内毒素诱导的细胞因子。TNF-α通过刺激血管生成和癌细胞转移调节肿瘤生长，TNF-α促进脂肪细胞分解，并激活各种应激相关蛋白激酶，而应激相关蛋白激酶可诱导丝氨酸/苏氨酸介导的胰岛素受体底物1的磷酸化，减弱胰岛素受体底物1介导的胰岛素信号转导以及脂肪组织中巨噬细胞的过度活化和致癌相关化合物的上调[30-31]。

IL-6是一种多功能细胞因子，在炎症、免疫反应、脂质代谢、胰岛素抵抗等过程中均起重要作用，目前已确定IL-6参与了多种疾病类型，包括癌症[32]。一些研究将慢性炎症与各种恶性肿瘤的发展联系起来，暗示了IL-6在这一过程中的作用[33]。IL-6是炎症的关键介质，在许多癌症(包括结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、头颈部癌和肾细胞癌、多样的淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的微环境中具有相当高的水平[34-37]。在这种情况下，IL-6可能由肿瘤细胞自身产生，除了浸润间质和血液来源的基质细胞(如巨噬细胞和T细胞)[34]。在肿瘤微环境中，IL-6可以对肿瘤的存活起促进作用，还可以激活基质成纤维细胞，抑制1型免疫反应[38]，上调肿瘤内CD8+T细胞类型的比例，增强免疫抑制性骨髓细胞亚群的产生[39-40]，抑制自然杀伤细胞的功能[41]，并诱导上皮间充质转化[42]。

2.2胰岛素及其类似物 在T2DM中，脂肪组织释放脂肪因子促进了胰岛素抵抗的发展，而胰岛素抵抗可引起高血糖，导致胰腺分泌胰岛素增加，进而导致高胰岛素血症，也与肿瘤发展有关。胰岛素是一种生长因子，具有通过胰岛素/IGF轴介导的代谢和促细胞增殖的作用。胰岛素可与胰岛素受体结合具有抗细胞凋亡和促有丝分裂作用，而IGF-1和胰岛素受体在大多数癌细胞上表达，使癌细胞对胰岛素保持反应，特别是在高胰岛素血症的情况下[43]。在糖尿病患者中，高胰岛素血症不仅源于胰岛素抵抗，也是皮下胰岛素注射的结果，皮下注射胰岛素改变正常的肝脏/外周梯度，导致肝脏低胰岛素血症和外周高胰岛素血症；高胰岛素血症几乎总是伴随着高血糖和合并症以及以遗传异质性和分子异质性为特征的癌症，体内和体外证据均表明，接触过量的胰岛素可增加患癌症的概率[44]。

胰岛素类似物引起类似于胰岛素的代谢作用，但具有不同的药动学。研究表明，低剂量的短效胰岛素类似物似乎不会引起致癌问题[45]。但对于长效类似物而言，情况不同。所有长效胰岛素类似物共有的延长活性特点本身可能是一种潜在的癌症风险因素，大分子流体动力学技术分析表明，高剂量的大分子胰岛素类似物衍生物在生理系统中停留长达20～40 h，可能导致异常细胞周期，增加癌症风险[45]。

2.3高血糖 高血糖是癌症风险的独立危险因素，尽管其病理机制尚不清楚。高血糖可能促进癌细胞的增殖，因为癌细胞依赖有氧糖酵解以产生能量，故具有高葡萄糖需求，统称为Warburg效应。然而，与高胰岛素血症相比，高血糖在癌症的发展中起不太重要的作用，且癌细胞不管血浆葡萄糖水平如何均消耗高水平的葡萄糖。现有研究未发现改善血糖控制与降低癌症风险之间存在关联，但高血糖对癌症的影响与对血管并发症的影响相同，这可能对癌症患者造成致命的后果[46]。据流行病学研究显示，糖尿病与某些类型的癌症(如乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肝癌和胰腺癌)呈正相关，而糖尿病患者的前列腺癌发病率降低；此外，糖尿病患者的癌症病死率增加，高血糖被认为是主要的潜在机制之一[47]。与流行病学数据一致，乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌在高血糖条件下表现出更多的恶性行为，特别是，癌症细胞增殖、存活、转移性生长和对化疗的抗性通过高血糖环境得到增强[48-49]。

乳腺癌是最常见的癌症之一，而高血糖是乳腺癌进展的重要危险因素，有荟萃分析显示，糖尿病患者的癌症风险增加了20%(95%CI12%～28%)[50]。此外，与正常血糖患者相比，糖尿病高血糖患者的乳腺癌患者存活率更低，高血糖对乳腺癌细胞的化疗抗性有影响，高血糖通过脂肪酸合酶和雌激素受体活化降低了恶性乳腺上皮细胞中化疗药物的功效[51]。还有研究表明，高血糖通过表皮生长因子受体途径诱导乳腺癌的癌细胞生长，且在癌细胞恢复到正常血糖条件后，这种侵袭性生长也会继续[52]。

结直肠癌是世界上第三大流行的癌症。流行病学数据显示，每年新诊断出约100万结直肠癌，约有50万患者死于此类癌症，且糖尿病与结直肠癌的发病率和病死率相关[47]。另据报道，糖尿病患者的高血糖状况在结直肠癌的致癌过程中起着至关重要的作用，高血糖症可促进结肠癌细胞转移，信号转导及转录激活因子和基质金属蛋白酶9表达在高血糖背景下上调，介导结直肠癌细胞的迁移和侵袭[53]。总之，癌细胞是高血糖症进行表观遗传学调节的关键靶细胞类型之一，且这种改变可能在高血糖症后持续存在并导致更恶性进展。

3 糖尿病与癌症的共同分子机制

3.1AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)AMPK被称为“能量感受器”，是一种广泛参与细胞代谢调节的激酶。AMPK参与多种外周组织的糖脂代谢过程，包括对肝脏、骨骼肌、脂肪等的调节。Eichner等[54]报告，基因工程小鼠的肺癌发展需要能量传感器AMPK。癌细胞必须在肿瘤进展期间适应代谢应激，而AMPK介导的溶酶体功能的诱导可以对癌细胞适应性提供支持，特别是在肿瘤发生的早期阶段；虽然尚不清楚溶酶体调节本身在多大程度上导致AMPK在体内的致瘤作用，但遗传或药物溶酶体功能的逻辑抑制可以帮助解决这个问题[55]。另有癌细胞系和转化的原代细胞的研究表明，AMPK缺乏可导致代谢缺陷，从而减弱恶性肿瘤的生长[56-57]。这种效应促进营养物清除和循环的自噬与溶酶体基因有关[58]。

Eichner等[54]的研究表明，AMPK是肺肿瘤形成所必需的因素，并起到促进Tfe3基因介导的溶酶体生物发生的作用。在高营养和生长因子条件下，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白和胞外信号调节激酶磷酸化Tfe3，并阻止其核转位，而钙调神经磷酸酶介导的去磷酸化促进核转位[58]。AMPK也可通过其他机制涉及癌症模型的生长，如通过调节脂肪酸代谢或促进葡萄糖摄取控制人肺癌细胞和小鼠白血病肿瘤起始细胞中的氧化还原状态[57]，维持胶质母细胞瘤细胞的葡萄糖代谢和线粒体功能[56]。因此，AMPK调节的癌症支持途径可能根据遗传和解剖学的背景而不同。

3.2DNA脱甲基酶10-11易位(ten-eleven translocation，TET)2 细胞代谢异常和DNA甲基化改变是癌症的标志，Wu等[59]在这两个过程之间找到了联系，DNA嵌入细胞核中，其活性受大量表观遗传过程的调节(DNA与组蛋白的相互作用，化学组蛋白和DNA残基的修饰等)。DNA甲基化，在人细胞中包含作为CpG对的一部分的胞嘧啶甲基化，是常见的表观基因组标记。5-羟甲基胞嘧啶经常与转录抑制相关，虽然是相当稳定的，但可通过TET加氧酶2的酶促活性进行局部去除[60]。然而，该反应的产物不是未修饰的胞嘧啶，而是新的表观基因组标记5-羟甲基胞嘧啶。5-羟甲基胞嘧啶在人类表观基因组中的发现较少，虽然通常被视为DNA去甲基化的产物，但越来越多的证据表明其本身具有功能性基因调控作用[61]。

TET催化的氧化反应需要α-酮戊二酸(一种三羧酸循环中间体)，作为连接细胞代谢状态与表观基因组的分子连接[61]。鉴于TET酶在酶促反应中消耗酮戊二酸，预计这种表观基因组标志会全球性增加。而在体外(在高葡萄糖中培养的癌细胞中)和体内(在糖尿病患者的血液中)出现相反的情况，表明细胞中葡萄糖调节的机制可以控制TET2。

目前尚不清楚葡萄糖调节的羟甲基化水平在两种人类疾病中起因的程度。TET蛋白在基因调控和代谢途径中具有多效的酶促反应共同作用，许多葡萄糖诱导的转录组学改变中很少依赖于催化活性的TET2，且与差异的5-羟甲基化区域相关[62-63]。这可能会挑战TET2糖尿病和肿瘤抑制作用取决于检测到的表观基因组改变的程度这个结论。

3.3IGF IGF系统由配体(IGF-1，IGF-2)、受体(IGF-1，IGF-IIR，胰岛素受体)、IGF结合蛋白和特异性IGF结合蛋白蛋白酶组成。信号转导通常通过IGF-1或IGF-2与IGF-1受体的结合和激活来启动，导致细胞增殖、迁移和存活。相关研究表明，IGF-1或IGF-1受体的上调促进了皮肤癌、前列腺癌和乳腺癌的发展，而IGF-2的表达则增加肺癌和乳腺癌的发病率[63]。

在肿瘤细胞中，IGF-1受体信号转导可促进血管生成、侵袭和转移，IGF-2也可以结合胰岛素受体的A亚型来激活促有丝分裂信号；IGF-2受体通过从细胞外环境中清除配体，并将其靶向溶酶体进行降解来调节局部IGF-2水平，IGF-2可能是几种肿瘤类型中的自分泌/旁分泌生长因子[64]。关于IGF结合蛋白，研究最广泛的IGF结合蛋白蛋白酶是妊娠相关蛋白(pappalysin，PAPP-A)，它是IGF结合蛋白4的主要生理蛋白酶。IGF结合蛋白4以高亲和力结合IGF，有效抑制配体介导的受体相互作用；细胞相关PAPP-A切割IGF结合蛋白4，在IGF-1受体附近释放IGF，因此，PAPP-A增强了局部IGF的作用；而PAPP-A的表达在几种癌症中增加，包括乳腺癌、肺癌和卵巢癌[65-66]。

IGF-1受体启动子是p53的分子靶标。野生型p53能够抑制癌细胞系中的IGF-1受体启动子活性，而p53的4种肿瘤衍生突变形式刺激IGF-1受体启动子使其活性增加2～4倍[49]。p53的这些作用是在转录水平上介导的。野生型p53阻止TATA结合蛋白(TATA binding protein，TBP)与启动子中的替代启动子基序相互作用，启动子在缺乏TBP的情况下指导转录；在DNA结合核心结构域中突变的p53与TBP的结合能力受损；在调节IGF-1受体启动子活性中，p53和特异性蛋白1之间也存在相互作用，p53与IGF信号在多个水平上的相互作用，而不仅仅是IGF-1受体转录的调节[49]。

4 小 结

糖尿病与肿瘤间的关系是近年研究的热点，但糖尿病导致肿瘤的确切机制目前尚不清楚。因此，深入研究糖尿病患者癌症高发的分子机制，寻找潜在的治疗靶点，将为糖尿病相关肿瘤的预防和治疗带来新的机遇。健康的生活方式，包括增加身体活动和体质量管理，可能会改善T2DM患者的预后。科学的饮食控制和对患者血糖的积极关注，并通过降糖药及胰岛素运用在控制T2DM患者血糖的同时降低患癌症的风险。