血糖波动对糖尿病患者大血管病变的影响与机制

王继政，刘尚全※，江 旭，黄 婷

(1.安徽医科大学第三附属医院 合肥市第一人民医院内分泌科，合肥 230000；2.南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院神经内科，南京 210000)

糖尿病表现为血糖升高，但其主要危害是通过急、慢性并发症影响人类健康，给我国造成巨大的健康负担。糖尿病患病人数逐年上升，成为危害人类健康的主要慢性病之一。据统计，2015年20～79岁的糖尿病患者约4.15亿，其中500万人死亡，糖尿病导致的全球卫生总支出约为6 730亿美元；预计到2040年，20～79岁的糖尿病患者将增加到6.42亿[1]。近年来，我国的糖尿病患病率上升趋势尤为明显，从1990年至2016年，糖尿病全年患病率从3.7%上升至6.6%[2]。动脉粥样硬化性血管病是大血管病变的病理生理基础，是糖尿病的独立危险因素之一。动脉粥样硬化病变和心血管疾病的高发病率是糖尿病患者死亡的主要原因，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大多死于大血管疾病[3]。美国糖尿病协会、国际糖尿病联盟和美国内分泌学会/美国临床内分泌专家协会为控制糖尿病带来的危害，提出空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)的目标值，而相较于健康人群，糖尿病患者人群仍有很高的心血管意外风险，致死、致残的主要原因是动脉粥样硬化性心血管疾病[3-4]。影响糖尿病慢性并发症进展的原因主要有两大类——高血糖状态和血糖波动。现就血糖波动对糖尿病患者大血管病变的影响与机制进行综述。

1 血糖波动概念及其对大血管病变的影响

血糖管理是临床工作中的重点，近年来，血糖波动的概念成为临床工作的新热点。血糖波动指血糖水平在高值与低值间变化的不稳定状态。动态血糖监测系统是新型血糖监测技术，能获取多项血糖波动性的评价指标，但具有操作较复杂、费用昂贵、有创性、易干扰等局限，使临床工作中患者依从性不高，未能作为临床常规使用。2017年，中华医学会内分泌学分会发布了《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》，建议采用比动态血糖监测更为简便的自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose，SMBG)方法来评估血糖波动水平[5]。国际糖尿病联盟、美国临床内分泌医师协会、美国内分泌协会和美国糖尿病协会等都提出了SMBG作为血糖波动管理方法[6-8]；2019年美国糖尿病协会标准依然强调了SMBG在糖尿病管理中的重要地位[3]。血糖波动的评价方法包括血糖水平标准差，血糖变异系数，血糖波动于某一范围内的时间百分比、曲线下面积，最大血糖波动幅度，平均血糖波动幅度，日间血糖平均绝对差，日平均危险范围，低血糖指数等。控制血糖波动对减少糖尿病并发症的意义重大，异常的血糖波动对血管损伤影响的相关研究逐渐成为关注热点并占据重要地位。

糖尿病大血管病变作为糖尿病慢性并发症之一，主要侵及主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉、肢体动脉等，引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肢体动脉硬化等发生，严重影响患者的生活和工作。糖尿病大血管病变最终可发展至大血管终点事件，包括心脏事件(致死性和非致死性心肌梗死、所有类型的旁路移植术和经皮腔内血管成形术、心绞痛、充血性心力衰竭以及由于心脏病或猝死导致的死亡)、卒中以及外周血管疾病(包括间歇性跛行、糖尿病相关的下肢截肢、任何类型的外周动脉旁路或血管成形术以及由于外周动脉疾病导致的死亡)。

虽然在正常人中血浆葡萄糖浓度严格控制在小幅度波动的范围内，但糖尿病患者血糖浓度波动幅度较明显。临床工作中，根据糖尿病的血糖管理指导原则，在以HbA1c和日内血糖值来评估血糖控制水平的基础上，将空腹血糖、餐后血糖、HbA1c和血糖波动评价指标引入，用来评估并发症风险。一项临床研究中，糖尿病合并大血管并发症组的高血糖曲线下面积、平均血糖、餐后2 h血糖、血糖标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)、最大血糖波动幅度、低血糖发生率均显著高于无大血管并发症组，而两组受试者的空腹血糖和HbA1c值差异均无统计学意义(P>0.05)[9]。另一项研究表明，HbA1c控制良好且伴有下肢血管病变的T2DM患者MAGE值与健康者的差异有统计学意义(P<0.05)[10]。这些研究表明了长期血糖总体水平控制较好的患者血糖波动却可能较大，并且发生糖尿病大血管病变事件，血糖波动可能是糖尿病大血管并发症的独立影响因素。

血糖波动不仅独立于HbA1c影响大血管病变进展，Ceriello等[11]还发现，波动的血糖比高血糖状态对内皮细胞产生的损害作用更强，且一定条件下并不取决于暴露的总葡萄糖量。还有研究表明，伴颈动脉硬化的T2DM患者血糖波动程度显著高于不伴颈动脉硬化组[12]，而T2DM患者的心脑血管意外风险随着外周动脉粥样硬化程度的增加而增加[13]。也有研究表明，SDBG、MAGE值异常的T2DM患者组颈动脉内膜中层增厚率分布显著高于SDBG、MAGE值正常组，超过正常幅度的血糖波动是影响颈动脉内膜中层厚度异常的独立危险因素[14]，而颈总动脉内膜中层厚度可以预测冠心病事件，且与冠心病的风险因素显著相关[15]。杨红霞等[16]发现，MAGE水平是急性心肌梗死患者左心室射血分数和Killip分级的独立影响因素，表明血糖波动幅度可能与心功能相关。在一项细胞实验中，与平稳高糖环境培养相比，波动性高糖条件下人冠状动脉内皮细胞的氧化应激和细胞凋亡作用更强，而冠状动脉内皮细胞在维持冠状动脉血管稳态中起重要作用，由此推测，血糖波动可能是糖尿病心血管并发症的潜在重要危险因素之一[17]。总之，这些实验都表明血糖波动参与T2DM患者大血管血管病变的进程。

2 波动性血糖对大血管病变的影响机制

2.1血管内皮细胞损伤 内皮功能障碍和广泛的动脉粥样硬化可能通过增加血小板黏附、聚集和急性事件的发展引起血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)活性升高，vWF活性增加表明患者内皮功能障碍[18]。MAGE与vWF水平显著相关，即与血管内皮损伤有关，血糖波动水平参与血管病变的进展[19]。反应性充血指数与冠状动脉粥样硬化病变和冠心病均具有较好的相关性，反应性充血指数降低可以作为冠状动脉粥样硬化病变和冠心病的预测因子[20]。Torimoto等[21]发现，T2DM患者的MAGE水平是自然对数标度反应性充血指数的唯一重要决定因素，提示血糖波动对T2DM患者动脉粥样硬化性血管病风险起重要预测作用。血管内皮细胞损伤及功能失调作为糖尿病血管并发症重要影响因素，血糖波动通过损害血管内皮而参与糖尿病患者的大血管病变[22]。

2.1.1氧化应激反应增强 氧化应激是高血糖损害作用的统一因素，与稳定性高血糖相比，波动性高血糖增强细胞氧化应激反应更显著[23]。血糖波动伴随血管内皮细胞氧化应激反应，促使血管病变发生，引起一系列相关并发症[24]。细胞内线粒体水平过量产生超氧化物，可能是相关并发症的统一解释[25]。细胞层面的氧化应激反应参与糖尿病患者心血管病变的发病机制，高血糖通过产生过量自由基而诱导氧化损伤，激活与细胞凋亡和坏死相关的死亡途径[24]。Maeda等[26]发现，间歇性高葡萄糖水平可显著增加内皮细胞衰老标志物的活性，产生过量超氧化物，促进血管内皮衰老。与稳定性高血糖相比，波动性高血糖还诱导细胞凋亡过程中的应激活化蛋白激酶水平升高，使细胞凋亡的程度更明显，导致更严重的氧化应激反应，促进细胞凋亡[23]。这些研究反映了反复的血糖波动通过加剧氧化损伤机制，增加正常受试者的促炎细胞因子水平，在T2DM患者中诱导内皮功能障碍而参与糖尿病大血管并发症的进展。因此，波动的葡萄糖诱导血管内皮损伤比体内持续的高血糖破坏性更强，预防氧化损伤可能是糖尿病未来重要的治疗策略。

2.1.2抗氧化应激反应受损 较低的抗氧化能力被认为是活性氧损伤细胞的重要机制，可以引起β细胞死亡和内皮功能障碍。谷胱甘肽过氧化物酶是人体内的抗氧化酶，通过消除过氧化氢、脂质过氧化物对抗血管的氧化和亚硝化应激反应，维持血管内皮功能，防止血管损伤[27]。研究发现，内皮细胞暴露于恒定高葡萄糖后，谷胱甘肽过氧化物酶1增加，而暴露于波动性葡萄糖的内皮细胞上调微RNA-185而致谷胱甘肽过氧化物酶1反应缺陷，抗氧化反应减弱，导致血管暴露于潜在的损伤环境中[28]。波动性葡萄糖较恒定高葡萄糖的抗氧化能力下降，细胞受损更严重。最近有研究表明，波动性葡萄糖表达的微RNA-21能诱导CCM1基因缺失，干扰超氧化物歧化酶2表达，并影响抗氧化反应系统，导致线粒体功能障碍，可以认为是氧化应激诱导的损伤标志[29]。因此，控制血糖波动可以抑制微RNA-21而保持有效的抗氧化反应，从而避免氧化应激及相关的损伤。

2.1.3炎性因子水平升高 视黄酸受体反应蛋白2是一种新发现的血管活性脂肪因子，在病理条件下可能会促进内皮功能障碍和血管炎症，参与血管病变的发生和发展，引起动脉粥样硬化[30]。而研究发现，T2DM患者合并大血管病变组的血清炎症细胞因子(转化生长因子-β、白细胞介素-6和单核细胞趋化因子1)水平高于单纯T2DM患者组和血糖正常组，且视黄酸受体反应蛋白2水平与炎性因子(转化生长因子-β、白细胞介素-6)水平呈正相关，提示炎性因子可能促进T2DM患者大血管病变进程[31]。C反应蛋白是与糖尿病相关的炎性指标，与动脉粥样硬化及心功能不全相关。周维等[32]研究发现，T2DM合并心功能不全患者的血清高敏C反应蛋白水平与血糖波动参数、心功能指标均具有相关性，T2DM患者血糖波动参数与心功能指标具有相关性，提示血糖波动可能通过诱发、加重炎症反应引起血管内皮细胞损伤、心肌细胞缺血缺氧，导致心功能不全。彭永等[33]发现，T2DM患者的高敏 C反应蛋白水平与血糖波动参数呈正相关，与单纯T2DM患者相比，合并下肢血管病变的T2DM患者的血糖波动参数、高敏反应蛋白水平均更高，说明血糖波动可能通过加剧炎症反应参与下肢血管内皮细胞损伤，最终导致下肢血管病变。

2.2平滑肌细胞增殖、凋亡异常 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)在早期血管形成和稳定中起关键作用，高葡萄糖环境可以促进VSMC迁移、增殖并抑制其凋亡，引起血管基底膜变性、重塑，导致血管病变发生[34]。不仅如此，研究还发现，间歇性高葡萄糖诱导培养的VSMC与正常葡萄糖相比，骨桥蛋白表达显著增加，促进VSMC黏附、增殖和迁移等，加速糖尿病的动脉粥样硬化形成的过程[35]。另外，波动性高葡萄糖培养的VSMC与持续性高血糖相比，呈现增殖活性增强、G0/G1期细胞百分比显著降低和Bcl-2/Bax比值显著增高的趋势，即波动性高葡萄糖促使G0/G1期VSMC向S1转变，抗凋亡蛋白与促凋亡蛋白比值升高，不仅促进VSMC增殖，且能抑制其凋亡，对动脉粥样硬化病变的影响显著[36]。

2.3止血、凝血机制 vWF、E-选择素被认为是血管内皮损伤的标志，血小板聚集功能、血小板膜糖蛋白是血小板聚集、活化的指标。研究发现，T2DM患者血清vWF和E-选择素水平与MAGE呈显著正相关，外周血血小板聚集功能和血小板膜糖蛋白表达水平与MAGE呈显著正相关，可以认为血糖波动与血管内皮细胞损伤和血小板活化均有相关性[19]。另一临床研究表明，血糖波动较大的患者组与血糖波动较小组相比，反应血液高凝状态的凝血酶原片段F1+2和反应血管内皮损伤的vWF、凝血酶调节蛋白水平均显著增高，即血糖波动水平与血管内皮受损和凝血功能均显著相关[37]。李云程等[38]发现，SDBG增大可能是纤维蛋白原升高的危险因素，纤维蛋白原可能与糖尿病血管并发症相关；由此推测，血糖波动与血小板活化及血管内皮损伤联系密切，可能通过损伤血管内皮细胞暴露内皮下胶原，使内、外源凝血途径激活，刺激血小板活化，最终损伤血管，导致血管病变；血糖波动还能诱导炎症反应形成高纤维蛋白原血症，造成血液高凝状态，且纤维蛋白原通过促使血小板聚集、形成血栓，引起大血管并发症发生。

3 小 结

动脉粥样硬化病变的机制复杂，包括糖代谢异常、脂质浸润、内皮损伤、炎症反应、基因易感性等。而血糖波动密切参与糖尿病大血管病变的进程，血糖波动与动脉粥样硬化性血管病发病机制的相关性研究在基础和临床研究层面均成为热点。影响血糖波动的因素较多且不易控制，如何实现平稳降糖、减少血糖波动幅度，仍是糖尿病治疗工作中亟待解决的问题。在今后的糖尿病降糖治疗方案中，不能仅以空腹、餐后血糖值和HbA1c值达标为目标，还需要在共同决策、综合评估的基础上进行个体化、精细化管理，实现最大化降低血糖波动，严格防控糖尿病患者大血管相关并发症。