妊娠合并血小板减少的病因及围生期管理

陈 晓，邹红兰，史娇阳，孔 祥

(1.大连医科大学,辽宁 大连 116044；2.扬州大学临床医学院,江苏 扬州 225001)

随着二胎政策及围生期管理的不断完善，妊娠合并血小板减少的发病率呈上升趋势，据相关研究表明，妊娠合并血小板减少的发病率约为11.6%，是继贫血后妊娠合并血液病的第二大病因[1]。女性正常妊娠期间由于血液稀释、外周组织消耗增加和高凝状态(血栓素A2水平较高)，血小板计数可表现为生理性下降，其血小板减少的程度较轻，对母亲和胎儿无不良影响，但病理性血小板减少将影响母儿妊娠结局，常见的不良影响有流产、早产、母体紫癜、贫血、感染、产后出血、胎儿宫内窘迫、新生儿贫血、新生儿血小板减少、颅内出血等，对妊娠及分娩造成一定的风险，严重时甚至会危及母婴生命安全[2]。因此，妊娠合并血小板减少的问题值得关注。在妊娠合并血小板减少病例中，发病率最高的是妊娠期血小板减少症(gestational thrombocytopenia，GT)，约占总发病数的75%[3-4]，其次是高血压疾病，约占20%[5]，再者是免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)，占3%～4%[6]。而其他病因引起血小板减少在妊娠期间较罕见。现对妊娠期血小板减少发生的原因、临床结局和管理等进行综述。

1 病因分类

1.1GT GT是孕期血小板减少疾病中最常见的类型[3]，其病因尚不完全明确。王晖和石斌娅[7]利用酶联免疫吸附法和流式细胞术对GT患者进行淋巴细胞亚群及下游细胞因子的检测，结果显示GT患者体内淋巴细胞亚群的比例及下游细胞因子 γ干扰素、白细胞介素-17的表达水平与正常孕妇比较差异有统计学意义。GT的发病可能与人类免疫系统异常存在关联，免疫细胞比例失调引起血小板减少，GT患者体内淋巴细胞亚群所占比率及下游细胞因子白细胞介素-17、γ干扰素的表达水平与正常者比较差异有统计学意义，对淋巴细胞亚群及下游细胞因子进行检测有助于临床上诊断GT。GT患者孕前无血小板减少情况，一般在妊娠中晚期表现出血小板减少，但血小板计数一般很少降至70×109/L以下[8]。孕期诊断GT面临的一个挑战是诊断标准的还包括产后数据，即血小板减少症在产后完全消退，且GT孕妇新生儿的血小板计数正常[9]。

1.2ITP ITP是一种与免疫相关的血小板减少症，由于特异性IgG抗体与血小板膜糖蛋白复合物结合，使脾脏中循环的血小板数量减少。ITP患者血小板减少的程度通常低于100×109/L，其临床症状与血小板水平直接相关。患者可完全无症状或出现瘀斑、瘀斑、紫癜、牙龈出血或月经过多，与妊娠期血小板减少不同，ITP可发生在妊娠期的任何时段[10]。当孕妇血小板计数<100×109/L时，GT和新发的ITP常在孕期的发生时间以及临床症状上存在重叠，导致两者的鉴别诊断较困难，国外学者认为，孕28周前出现血小板减少以及血小板计数低于50×109/L，可作为GT与ITP的鉴别诊断，两者联合诊断ITP的灵敏度为96%，特异度为75.8%[11]。此外，大多数患有ITP的孕妇在孕前可能有血小板减少的病史或其他免疫性疾病。同时产后血小板计数不能自发地改善，激素或静脉注射免疫球蛋白治疗有效也有助于ITP的诊断[12]。

1.3子痫前期/Hellp综合征 妊娠期高血压疾病是全球范围内严重威胁母婴健康的疾病,近年来发病率明显呈上升趋势，中国该病的发生率为5%～12%，而全球因该病造成孕产妇死亡数占孕产妇死亡总数的10%～16%，是除产后出血外另一个导致孕产妇死亡的常见原因[13]。妊娠期高血压疾病(子痫前期、子痫、Hellp综合征)是引起妊娠期血小板减少的第二大病因。子痫前期是一种系统性疾病，表现为妊娠20周后新发高血压(≥140/90 mmHg)(1 mmHg=0.133 kPa)，至少累及一个系统，如心、肾、肝、神经、胎儿或血液学系统。将近一半子痫前期患者血小板计数低于150×109/L[14]，全身小动脉痉挛是基本病理变化，血管内皮细胞受损害，导致缩血管扩张血管物质如一氧化氮、前列环素I2合成减少，而缩血管物质如内皮素及血栓素2等合成增加，从而导致缩血管物质及扩血管物质比例失调，同时，由于胎盘缺血受损而引起血小板聚集。Hellp综合征是子痫前期的严重表现，发生Hellp综合征的子痫前期患者有10%～20%[15]，主要表现是血管内溶血、血小板减少及肝酶升高，常伴有右上腹或上腹痛，而高血压和蛋白尿可能是轻微的或不存在，主要发生在妊娠晚期，有30%的妇女可能在产后48 h至7 d出现[16]，其围生期死亡率高，为7%～34%[15]。值得关注的是，如果Hellp在产后3 d后症状没有得到改善，进一步恶化，或产后7 d以上发病，抑或伴有持续或恶化的神经或肾功能障碍，则需要进行替代诊断，如原发性血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)[17]。

1.4其他 除以上3种疾病外，TTP、妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy,AFLP)、溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)、弥散性血管内凝血等也会引起孕妇血小板减少，虽然这些疾病的发病率较低，但病情均较危重。据报道，在全球范围内，妊娠相关TTP的死胎率约为40%，主要原因是胎儿宫内死亡、自然流产和早产。宫内胎儿生长受限和死亡的主要病理生理机制可能与胎盘缺血有关[12]。在缺乏治疗的情况下，TTP和HUS均能直接对胎儿和产妇产生严重后果，因而早期诊断非常关键。因此，每例出现血小板减少症和微血管病性溶血性贫血的孕妇在未明确病因前均需优先考虑TTP或HUS的可能[5]。血栓性微血管病是TTP和HUS的病理生理机制，这两种病理状态难以区分。其中TTP的定义是由微血管病变溶血性贫血、血小板减少症、发热、神经学表现、肾损害等组成。5%～25%的TTP是由妊娠引起[12]。AFLP的发病率较低(1∶7 000～1∶20 000)，在妊娠晚期病情比较严重。临床表现如腹痛、恶心、呕吐、厌食症，再加上一些特殊的实验室改变，如严重低血糖、高尿酸血症、转氨酶明显升高、肾损害伴肌酐升高、血压在正常范围内，即可诊断为AFLP。急性脂肪肝导致的血小板减少减少情况比较严重，一般都低于20×109/L[5]。另外还有弥散性血管内凝血、血管性血友病ⅡB型、与药物有关的血小板减少症等。

2 围生期管理

2.1孕期治疗 不同病因引起的妊娠合并血小板减少程度及孕期管理有所不同，妊娠期血小板数量是一个动态变化过程，孕期需定期监测血小板计数，而治疗与否主要取决于孕妇的出血风险。GT一般不需要特别的干预，必要时可适当应用糖皮质激素类药物以提高血小板计数。治疗血小板减少的一线药物泼尼松一般情况下是安全的，但其可诱发或加重妊娠糖尿病、产妇高血压、骨质疏松症、肥胖和精神错乱等。泼尼松是由胎盘代谢，有研究表明，胎儿肾上腺发育不良、唇腭裂发生率的小幅度增加与孕早期大剂量使用泼尼松有关[18-19]，故在孕早期应慎用。在血小板严重减少症的病例中，尤其是妊娠中期，如果替代疗法无效，脾切除术是安全可行的。脾切除前免疫接种在妊娠期间是安全的，因为所需的疫苗都是灭活的。若孕妇分娩前的血小板计数低于50×109/L，可预防性地输注一定单位的血小板，短期迅速提高血小板数量以适应分娩需要[20]。输注血小板可短期内升高血小板计数，但该治疗并不适用于ITP。另外，妊娠不会导致ITP恶化，但在某些情况下可能会对胎儿和产妇产生不利影响。虽然ITP发生率较低，但自发性出血是产妇主要的风险，尤其是血小板计数低于20×109/L时。若孕妇血小板计数低于30×109/L、有症状或须行侵入性手术时，建议在36周前使用类固醇类药物或丙种球蛋白[12]。子痫前期并发血小板减少的孕期管理需密切监测血压、尿蛋白、血常规及临床表现，其治疗较为复杂，当血小板计数≥50×109/L时，治疗着重于子痫前期,其原则主要为解除血管痉挛、镇静、降血压、呋塞米、扩张血容量和适时终止妊娠；若血小板计数<50×109/L，或有出血倾向时，除治疗子痫前期外还应需积极改善血小板数量，在解除痉挛、降血压等基础上联合使用应用糖皮质激素，其不仅可促进胎肺成熟，还可改变血小板脆性；若需立即终止妊娠，可输注血小板、血浆等血制品[21]。目前仍没有足够的依据表明血浆置换或血液透析在Hellp综合征治疗中的价值，必要时需及时终止妊娠。TTP/HUS患者的一线治疗方法是尽快进行血浆置换和新鲜冷冻血浆的注射。血浆置换需反复进行直到血小板计数和乳酸脱氢酶达到正常水平。对于同时合并肾脏损害的孕妇，可能还需要行临时透析。Eculizumab已通过美国食品药品管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗补体介导的HUS。妊娠期间，Eculizumab在阵发性夜间血红蛋白尿症中证明了其有效性及安全性，临床应用的主要问题是高额的费用和小的奈瑟球菌感染风险，治疗前需要接种高成本的疫苗[22]，因而该药的推广应用具有一定的挑战性。AFLP一般急性起病，其治疗主要包括支持性措施(液体和葡萄糖治疗，纠正凝血功能)和立即终止妊娠。

2.2分娩方式选择及并发症 妊娠合并血小板减少的孕妇，如果单纯就血小板减少而言，并不是剖宫产的指征，阴道试产抑或行剖宫产终止妊娠，母儿结局并没有不同，但不同的分娩方式，对血小板的要求也不同。目前普遍认为，当血小板计数高于30×109/L，阴道分娩是安全的；剖宫产术的血小板计数应不低于50×109/L认为是安全的；而硬膜外麻醉安全的血小板低值仍有争议，一般来说，硬膜外麻醉后硬膜外血肿的总体风险很低[23]，Cochrane分析中也没有发现在硬膜外手术前比较不同血小板计数阈值的任何研究[24]，但大多数指南认为，参考范围为(75～80)×109/L[25]。当血小板计数低于20×109/L时，发生自发性出血的概率较大，一旦低于10×109/L，出血的风险将增加[5]。因而，妊娠合并血小板减少孕妇的分娩方式主要根据产科因素和医院的医疗水平而定，也可根据临床症状及血小板计数等适当放宽剖宫产指征[26-27]。

2.3对新生儿的影响及产妇分娩后管理 妊娠合并血小板减少产妇产后需密切关注阴道出血情况，有研究显示，妊娠期高血压综合征引起的产后出血量较其他病因的出血量多，可能在此类患者血液循环中存在某些因子参与介导母体血管功能障碍及血管内皮细胞损伤的发生[28]。GT通常在产后几天到2个月内恢复正常，这种母体血小板的减少与胎儿血小板减少无关[8]。ITP孕妇体内的IgG抗糖蛋白血小板抗体能穿过胎盘，引起新生儿血小板减少症(风险估计为5%～10%)[29]，但有研究表明[30]新发ITP患者与GT患者导致的新生儿血小板减少率比较差异无统计学意义。ITP孕妇与其胎儿的血小板水平没有直接相关性，母亲的治疗有效并不能保护胎儿不出现新生儿血小板减少症[5]。ITP孕妇的新生儿在出生时应监测血小板，最好每日监测，血小板的低值一般出现在产后2～5 d[25,29]。当新生儿的血小板计数低于50×109/L时，颅内出血的风险为0.5%～1.5%。头颅超声是在没有症状的情况下仍建议的辅助检查。当血小板计数在(30～50)×109/L时，应使用丙种球蛋白进行预防性治疗。血小板计数低于30×109/L时，推荐静脉输血小板联合丙种球蛋白治疗[31]。子痫前期及Hellp综合征并不会引起新生儿血小板减少，但母体全身小血管痉挛易导致胎儿生长受限、羊水过少、早产、胎儿窘迫、胎儿神经系统损害、胎儿死亡等，适时终止妊娠是必要的。其他类型的血小板减少对新生儿的影响较小。

3 展 望

妊娠合并血小板减少的分类有多种，不同病因导致的血小板减少的临床表现有一定的重叠性，但围生期管理及母儿预后具有很大差异，对于这些疾病的鉴别还有待进一步研究。孕期管理应严密监测原发病，有治疗指征时应积极给予相关治疗，使整个妊娠过程的血小板处于相对安全水平，以尽量减少母儿并发症。围生期应增加产检次数，根据病情程度及产科情况综合考虑，做好分娩计划，选择合适的终止妊娠时机及分娩方式，产后严密监测产妇出血情况，积极预防产后出血。为改善母婴结局，早期诊断及鉴别不同类型的血小板减少具有重要意义，而针对非妊娠特异性疾病导致的血小板减少情况，其诊断和治疗必要时可进行多学科协作，最佳处理需要产科医师、血液学家、产科麻醉师和新生儿专家的合作[32]。有研究表明，监测胎儿脐血流比值在临床上对该类孕妇终止妊娠时机的选择具有一定的指导意义[33]，但尚需要大量的数据进行佐证。