从真实世界研究看中国糖尿病控制现状及改善策略

赵维纲

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科、国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室，北京 100730

自1993年Kaplan等[1]首次以发表论文的形式明确提出了真实世界研究的概念以来，真实世界研究日益成为医疗卫生领域关注的焦点之一，同时真实世界证据也成为了医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业共同关注的热点话题。近年来，国际上多个临床研究组织和监管机构先后颁布了关于真实世界研究的指南或工作指导意见。2016年12月，美国国会颁布了《21世纪治愈法案》，要求美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)在医疗产品审批和监管程序中纳入真实世界证据[2]；2017年，中国临床医学真实世界研究施行规范专家委员会颁布了《中国临床医学真实世界研究施行规范》[3]等。2018年12月6日，FDA发布的《真实世界证据方案框架》[4]为实现真实世界证据支持药品审批决策的目标提供了一个相对清晰的路线图。美国FDA局长Scott Gottlieb博士指出，真实世界证据提供潜在的信息来源，可以补充、增强和扩大我们对如何最佳使用医疗产品的理解，改进现有的医疗服务。目前，真实世界研究已广泛应用于糖尿病领域，本文通过对相关真实世界研究进行分析，探讨我国糖尿病控制现状及改善策略。

1 真实世界研究的定义及特点

真实世界研究是指在真实临床、社区或家庭环境下获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究[5]。真实世界研究包括观察性研究和试验性研究，其中观察性研究进一步分为描述性研究(病例个案报告、单纯病例、横断面研究)和分析性研究[(巢式)病例对照研究、注册研究、队列研究]；试验性研究即实效性临床研究(Pragmatic randomized clinical trial，PRCT)[3,6]。真实世界研究可围绕多种问题展开，包括病因、诊断、治疗、预后及临床预测等。病因研究是研究危险因素与疾病之间的关系，以及引起人体发病的机制；诊断研究是研究某类新方法对特定疾病诊断的准确度研究，以判断新诊断方法的临床价值；治疗性研究是研究某类治疗方案对特定疾病的疗效及不良反应的研究；预后研究，是对疾病发展不同结局的可能性预测以及与影响其预后的因素研究；临床预测研究是寻找出对疾病诊断或疾病转归的最佳预测指标或症状等[6]。

真实世界研究中数据来源广泛，其数据类型可以是研究数据，如基于特定研究目的的患者调查、患者注册登记研究，以及基于真实医疗条件开展的干预性研究数据；也可是非研究数据，多种机构日常监测、记录、储存的各类与健康相关的数据，如医院电子病历、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测(如药品不良事件监测)、出生/死亡登记项目等[7]。

真实世界研究具有多个优势：①相对于随机对照研究，真实世界研究以真实临床场景为研究环境，对研究对象常采用相对较少的排除条件，使纳入人群有较好代表性。因此，更适用于在广泛人群中评价疗法的实际效果和安全性[8]。②所有干预可以在受试者知情选择下进行，且不存在接受无效治疗的情况。因此，真实世界研究易满足伦理学要求[9]。③真实世界研究样本量通常较大，因而具有更高的统计效能，更有利于解决罕见疾病和事件所带来的问题，也可更好地处理治疗效应在不同人群之间的差异。同时，真实世界研究纳入的研究对象异质性高，可进行亚组分析，并建立特定人群的风险-获益模型[10]。④因真实世界研究的观察时限一般较长，故真实世界研究可对临床意义更广泛的结局指标进行评价，如治愈率、病死率、复发率、伤残情况等，更好地反映治疗方法的远期效应和安全性[11]。不过真实世界研究也存在一定缺陷[5,12]：一方面，电子健康档案、疾病登记表等数据来源的建立并非以研究为目的，故其所提供数据的准确性、可靠性以及与所研究问题的相关性难以保证；另一方面，针对治疗结局的评价，除实效性随机对照试验外，观察性真实世界研究由于没有采用随机设计方案，组间基线、预后情况总是或多或少地存在差异，可能导致结果偏倚。即便使用复杂的统计学方法尽量消除可能的混杂，但在最大程度上也仅能处理已知的混杂因素，而无法处理未知的混杂因素。

2 糖尿病领域的真实世界研究

真实世界研究在糖尿病领域的应用已得到广泛关注及肯定。第78届美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)年会上[13]举办了关于糖尿病的真实世界证据专题会，来自新奥尔良Ochsner糖尿病临床研究组主任Lawrence Blonde医学博士在会上发言，指出“真实世界证据可以提供药物的有效性信息，无需对试验人群进行严格控制和监测”，以及“将随机对照试验和真实世界证据相结合，可以为管理当局、支付方，特别是每天实践的临床医生提供有价值的补充信息”。

目前，多项真实世界研究用于验证降糖药物的实际临床疗效及安全性。例如：GRADE研究——比较2型糖尿病中常用的四种降糖药物磺脲类、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂、胰岛素与二甲双胍联用的长期降糖疗效和结局[14]；CVD-REAL研究——在2型糖尿病患者中评价新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2)抑制剂的心力衰竭住院和全因死亡风险[15]；CREDIT研究——评价接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中血糖控制与心血管事件关系[16]。真实世界研究帮助推动了糖尿病治疗理念的发展，评估药物在真实世界中的治疗效果，更符合临床实际，重在外部有效性，完善了治疗药物从基础研究到临床应用的循证证据体系，帮助验证降糖药物实际疗效并探究治疗新策略。真实世界研究结果表明，在对糖尿病患者选择治疗目标及治疗方案时，应遵循“ABCD”原则，也就是根据患者的年龄(Age)、体重(Body weight)、并发症(Complication)以及病程(Duration)特点，评估其相应低血糖风险、体重增加风险、药物选择的局限性以及患者自我管理的依从性，设定个体化的血糖控制目标，选择风险小的治疗药物[17,18]。

多项真实世界研究对当前糖尿病控制现状进行了分析。美国全国健康与营养调查结果显示，在成人糖尿病患者中糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)＜7.0%的比例仅在50%左右[19]。中华医学会糖尿病学分会“糖化血红蛋白监测网”项目组于2009～2012年在全国范围内调查2型糖尿病患者的血糖控制状况，发现整体达标率低，HbA1c达标率仅30%～35%，约50%的患者合并至少1种伴随疾病[20]。《中国居民营养与慢性病状况报告(2015年)》数据[21]显示，中国18岁及以上糖尿病患者的疾病知晓率仅为36.1%，治疗率为33.4%，控制率为30.6%。

由于真实世界中患者的临床情况比严格设计的临床试验入组患者的情况复杂得多, 所以可能会存在真实世界研究结果与临床试验结果不一致的现象。Carls等[22]比较了在真实世界研究和随机对照研究中2型糖尿病患者使用相同药物治疗后的血糖控制情况，结果发现，在真实世界研究中使用GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂治疗的患者HbA1c分别下降-0.52%和-0.51%，而在随机对照试验中该数据分别为-1.30%和-0.68%。Elliott等[23]对比了4项真实世界研究和2项随机对照试验中1型糖尿病患者的低血糖事件，结果发现，真实世界研究中所有类型(严重、非严重、夜间)低血糖的发生率均高于随机对照试验。因此，即使已有充分的随机对照研究证据证实了降糖药物的疗效，仍需得到真实世界研究的进一步检验。

3 中国基础胰岛素治疗的真实世界研究与思考

随着糖尿病病程的延长和进展，胰岛β细胞功能进行性下降，2型糖尿病患者最终需要启动胰岛素治疗。基础胰岛素占人每日生理胰岛素分泌量的50%，机体内源性的糖生成主要来源于肝脏的糖异生和糖原分解。空腹状态下的基础胰岛素与升血糖的拮抗激素相互作用，是保证肝糖稳定输出和维持基础状态下的血糖(空腹血糖)在正常水平的主要调节因素[24]。ORBIT(Observational Registry of Basal Insulin Treatment)研究是一项在全国进行的评价中国基础胰岛素起始治疗情况的观察性登记研究，共纳入了全国8个地区、209家医院18995例口服降糖药控制不佳(HbA1c≥7%)的成年2型糖尿病患者，研究详细观察了患者基线时、起始基础胰岛素治疗3个月、6个月时的临床指标。该研究发现，起始胰岛素治疗时，患者平均HbA1c水平已高达9.6%，平均空腹血糖高达11.7mmol/L，平均病程6.4年，且超过1/3的患者已合并并发症[25]。治疗6个月时，仅56.6%患者进行了胰岛素剂量调整，胰岛素剂量仅增加0.03IU/(kg·d)[26]。ORBIT研究反映出我国2型糖尿病患者存在起始基础胰岛素治疗晚，且起始胰岛素治疗后剂量调整不充分等问题。

此外，ORBIT研究还评估了地特胰岛素、甘精胰岛素和中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn)三种基础胰岛素的总体疗效和安全性。口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，起始基础胰岛素治疗6个月时HbA1c＜7%的达标率为40.8%，空腹血糖＜7mmol/L的达标率为42.5%，总体疗效肯定。研究中超过70%使用地特胰岛素和甘精胰岛素的患者在研究期间没有更换过基础胰岛素类型，总体依从性良好[26]。研究结果还显示，地特胰岛素改善HbA1c水平和空腹血糖水平与甘精胰岛素相似，显著优于NPH；三种基础胰岛素治疗组的严重低血糖发生率无显著差异，NPH治疗组轻度低血糖发生率最高；地特胰岛素治疗组体重增加最少[27]。地特胰岛素作为新一代长效胰岛素类似物，分子结构独特，作用更接近生理性基础胰岛素分泌。多项研究[28-31]也证实了地特胰岛素的临床优势，有效降低空腹血糖及HbA1c水平的同时，低血糖风险小、体重增加少，且体内变异性低。

基于上述真实世界研究，我国2型糖尿病患者基础胰岛素治疗存在起始较晚、剂量调整不充分等问题。应根据患者个体特点，选用疗效优、安全性好、依从性佳的基础胰岛素进行治疗。及时启动胰岛素治疗，对于2型糖尿病患者在改善生活方式和使用口服降糖药物治疗3个月无法实现血糖达标时(HbA1c≥7.0%)可起始胰岛素治疗；新诊断2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L伴明显高血糖症状时，可给予短期胰岛素强化治疗。此外，起始胰岛素治疗后应根据患者血糖监测结果，及时充分调整胰岛素剂量。

4 小结

近年来，国内外对真实世界研究的关注度日益增加。真实世界研究在糖尿病领域的应用也得到广泛肯定，推动了糖尿病治疗理念的发展，并被用于验证降糖药物实际疗效与探究治疗新策略。真实世界研究结果提示，目前，中国糖尿病患者的血糖控制状况很不理想，需及时起始基础胰岛素类似物。长效基础胰岛素类似物——地特胰岛素因其分子结构独特，作用更接近生理性基础胰岛素分泌，在有效控糖的同时，低血糖风险小、且体重增加少。提示尽早规范使用地特胰岛素，可作为改善中国糖尿病达标现状的一项积极有效的治疗策略。