DPP-4抑制剂对心血管影响的系统评价

夏维波

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科、国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室，北京 100730

糖尿病患者常合并心血管疾病，研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2～4倍[1]，致死性心血管事件发生率同样高于非糖尿病患者[2]。因此，预防和治疗糖尿病合并的心血管疾病，对糖尿病患者的治疗和管理来说至关重要。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂是近年来上市的新型口服降糖药物，目前在中国已经上市的有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。随着DPP-4抑制剂的广泛使用，其心血管安全性也受到关注。本文对DPP-4抑制剂的心血管影响的相关临床研究进行系统分析，以评价其心血管安全性。

1 DPP-4抑制剂对心血管系统的胰外作用

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，阻断内源性胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解, 以血糖依赖性方式升高胰岛素水平，降低胰高糖素水平，改善2型糖尿病患者的高糖状态和血脂异常，最终对心脏和血管的结构及功能起到保护作用[3]。另一方面，DPP-4抑制剂可通过多种胰外作用来降低心血管风险。

Chinda等[4]认为，在心肌缺血再灌注时，DPP-4抑制剂可通过防止有效不应期缩短、减少室性早搏的数量、增加室颤阈值、减少梗死面积，稳定心肌缺血时的电生理状态，降低心肌缺血时的心律失常可能性，并调整氧化应激时心肌细胞的线粒体功能，从而达到保护心肌细胞的目的。动物实验结果显示，DPP-4抑制剂西格列汀预处理对心肌缺血再灌注损伤有显著的保护作用[5]；DPP-4抑制剂还可减少心肌炎症、心肌纤维化，维持心肌舒张功能[6]，减少心肌梗死后大鼠室性心律失常的发生[7]；使自发性高血压大鼠的血压下降[8]，以及改善内皮细胞功能等[9]。在2型糖尿病患者中的研究，也得出了类似的结果。PROLOGUE亚组分析[10]结果提示，西格列汀能够有效延缓2型糖尿病患者心肌舒张功能障碍的发生[(-30.9±9.8%) vs(-11.0±9.0)%，P=0.001]。此外，西格列汀还可以显著降低2型糖尿病患者血液中炎症因子水平，如血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A-LDL，SAALDL)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，还可以升高抗炎活性因子白介素10(interleukin-10，IL-10)的水平[11]。前瞻性的对照研究还发现，西格列汀可明显改善伴有冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)糖尿病患者的血管内皮功能和炎症状态，超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)水平显著降低(1.60mg/L vs 0.70mg/L，P＜0.01)[12]。

2 DPP-4抑制剂的心血管安全性评价

DPP-4抑制剂通过降低血糖、血脂及多种胰腺外作用来降低2型糖尿病患者的心血管风险，其机制已经得到多项基础和临床研究的证实。那么，针对DPP-4抑制剂进行的心血管结局试验(cardiovascular outcomes trials，CVOT)是否同样得到了心血管安全的结果呢？下面，我们将针对DPP-4抑制剂所有的心血管安全性相关研究进行汇总分析。

2.1 CVOT研究

(1)西格列汀：TECOS研究[13]纳入已确诊心脑血管疾病的年龄≥50岁的2型糖尿病患者，平均随访3年，观察主要心血管事件发生，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风、需住院治疗的不稳定心绞痛。研究显示，组间主要复合终点事件发生率无显著差异(西格列汀组对安慰剂组：11.4% vs 11.6%，P=0.65)；西格列汀不增加这部分患者的心力衰竭致住院风险(心力衰竭致住院风险西格列汀组和对照组均为3.1%；心力衰竭致住院后死亡风险西格列汀组为29.8%，对照组为28.8%)。

(2)沙格列汀：SAVOR-TIMI 53研究[14]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，平均随访2.1年。主要终点是心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合终点事件。研究发现，沙格列汀组和安慰剂组这一主要终点事件的发生率相似(分别为7.3%和7.2%，P=0.99)。重要的次要终点是心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建或心力衰竭住院的复合终点事件。治疗组和安慰剂组次要终点事件的发生率也相似(分别为12.8%和12.4%，P=0.66)。与安慰剂组相比, 沙格列汀治疗显著增加心力衰竭住院风险(沙格列汀组对安慰剂组：3.5% vs 2.8%，P=0.007)。

(3)利格列汀：CARMELINA研究[15]纳入的患者为心血管和(或)肾脏并发症[已有肾功能受损证据，伴或不伴心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)高风险的2型糖尿病患者]。结果发现，利格列汀组中患者发生导致主要终点的心血管事件的比例与安慰剂组相似(12.4% vs 12.1%)；在因心力衰竭住院风险方面并无差异(HR=0.90，95%CI 0.74～1.08，P=0.2635)。CARMELINA研究结果验证了利格列汀用于2型糖尿病伴高心血管或肾脏事件风险患者的心血管安全性。

(4)阿格列汀：EXAMINE研究[16]证实，阿格列汀不增加伴有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件(main adverse cardiac events，MACE)发生风险(阿格列汀治疗组16.0%，对照组16.5%，HR：0.98，95%CI 0.86～1.12)；且阿格列汀不增加心力衰竭致住院风险(阿格列汀治疗组3.1%，对照组2.9%，HR：1.07，95%CI 0.79～1.46)。

以上4项研究提示DPP-4抑制剂对糖尿病患者心血管结局事件整体是安全的。

2.2 心血管事件的荟萃分析或真实世界研究

(1)西格列汀：回顾性的队列研究[17]显示，西格列汀可降低年龄＞30岁、无心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病CVD事件发生率(3.41% vs 5.17%，P＜0.001)。真实世界研究[18]同样显示，西格列汀可持续减少伴随和(或)不伴随心血管疾病2型糖尿病患者的心血管(cardiovascular，CV)发生风险(治疗12个月时P=0.003，治疗48个月时P=0.04)。

(2)维格列汀：Meta分析和非干预性队列分析研究均提示，维格列汀不增加2型糖尿病患者的心脑血管(RRs＜1)[19]和CVD发生风险(心肌梗死、急性冠状动脉综合征、卒中、充血性心力衰竭以及CV复合终点的IRR和95%CI均接近于1)[20]。

(3)沙格列汀：回顾性和前瞻性Meta分析结果均提示，沙格列汀不增加CVD发生风险，Cox比例风险HR：0.43，95%CI 0.23～0.80[21]，Cox比例风险HR：0.75，95%CI 0.46～1.21[22]。

(4)利格列汀：Meta分析和对双盲、随机、对照试验进行的汇总分析显示[23,24]，利格列汀不增加CVD发生风险。最新公布的CARMELINA研究[15]结果提示，DPP-4抑制剂利格列汀即便在伴有心血管疾病和(或)肾脏疾病，包括终末阶段的心力衰竭、肾功能减退患者中使用也是安全的。

(5)阿格列汀：对阿格列汀2期试验和3个临床研究(随机平行对照试验)的汇总分析显示[25]，阿格列汀治疗组和对照组CVD发生风险比率没有明显不同(HR：0.635，95%CI 0.0～1.41)。

以上研究发现，DPP-4抑制剂不增加心血管风险，其中西格列汀还可减少心血管发生风险和发生率。

2.3 心肌梗死和心力衰竭的研究

(1)西格列汀：一项单臂、前瞻性、多中心研究[26]证实，年龄≥20岁的2型糖尿病患者经过西格列汀治疗12个月，急性心肌梗死的发生率为0.53%，心力衰竭恶化的发生率为0.53%。

(2)维格列汀：对维格列汀的40个3期和4期双盲、随机对照试验进行回顾性Meta分析[27]发现维格列汀组MACE发生率为0.86%，对照组为1.20%(MH RR：0.82，95%CI 0.61～1.11)；心力衰竭发生率维格列汀组为0.43%，对照组为0.45%(M-H RR：1.08，95%CI 0.68～1.70)。动物试验[28]发现，维格列汀对心肌梗死后心力衰竭的心功能没有实质性的保护作用。

(3)沙格列汀：前瞻性研究[29]评估沙格列汀的应用与急性心肌梗死的相关性，证实沙格列汀不增加急性心肌梗死的发生风险(沙格列汀治疗组急性心肌梗死发生风险为0.32%～0.40%，与对照组急性心肌梗死发生风险相似，HRs风险比率接近于1)。

(4)利格列汀：一项开放的、观察性、非交叉、回顾性队列研究[30]显示，对于伴有急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)或急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的≥40岁的2型糖尿病患者，利格列汀治疗与CVD死亡、心肌梗死、缺血性卒中的风险增加不相关，不增加心力衰竭致住院的风险(5.2% vs 5.1%，P=0.964)。

(5)阿格列汀：EXAMINE研究[16]证实，阿格列汀不增加伴有急性冠脉综合征的2型糖尿病患者的心力衰竭致住院风险。

以上研究发现，除沙格列汀外，其他DPP-4抑制剂均不增加心肌梗死和心力衰竭的风险。

2.4 血管内皮功能的研究

(1)西格列汀：一项前瞻性的对照研究证实[31]，对于2型糖尿病伴有CAD和内皮功能紊乱的患者，西格列汀治疗明显改善伴有CAD糖尿病患者的血管内皮功能和炎症状态；西格列汀治疗组外周血管内皮功能改善的比例更高[西格列汀治疗组(62.4±59.2)%，对照组(15.9±22.0)%，P＜0.01]；西格列汀治疗明显降低hsCRP的水平(从1.60mg/L降至0.70mg/L，P＜0.01)。PROLOGUE亚组分析[32]显示，西格列汀对2型糖尿病患者的颈动脉内膜中层厚度有明显的抑制作用(平均厚度减少：-0.096mm，最大厚度减少：-0.162mm)。

(2)利格列汀：随机对照研究证实，利格列汀有改善2型糖尿病患者内皮功能和神经血管微循环功能的趋势(P=0.05)，减少炎性因子的表达(IFNγ：P＜0.05，IL-6：P=0.03，IL-12：P＜0.03，MIP-1：P＜0.04)[33]，还能明显改善微血管功能(充血区域增加34%，静息血流量增加34%，峰值血流量增加25%)[34]。

2.5 心肌缺血再灌注损伤的研究

(1)西格列汀：一项动物研究[35]证实，西格列汀预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤有显著的保护作用(降低梗死面积、抑制ST段升高、降低心肌酶升高、升高心率和左心室发展压力)。

(2)维格列汀：一项动物试验[36]观察了维格列汀与二甲双胍联合应用对缺血后再灌注损伤心肌保护作用，证实维格列汀、二甲双胍、维格列汀+二甲双胍联合应用改善诱导冠脉缺血再灌注损伤后心率变化、左室功能，减少梗死面积。另一项动物研究[37]也证实，维格列汀能够减少心肌缺血再灌注损伤后的梗死面积(梗死面积减少44%)，改善心肌功能障碍。

西格列汀还具有额外的心血管获益。一项动物研究证实[38]，西格列汀可减少心肌炎症、纤维化，维持心肌舒张功能(西格列汀治疗组炎性因子TNF-α、IL-6和CCL2表达水平减少)。另一项动物研究证实[39]，西格列汀可减少心肌梗死后室性心律失常的发生(西格列汀治疗组心律失常评分更低)。PROLOGUE亚组分析[10]结果证实，西格列汀能够延缓心肌舒张功能障碍的发生，24个月后西格列汀治疗组环速度峰值(e′)的比率(E/e′)更低[-(30.9±9.8)% vs -(11.0±9.0)%，P=0.001)]。前瞻性研究[40]还发现，西格列汀可降低高CV风险的2型糖尿病患者与白蛋白尿改善相关的血压水平，收缩压和舒张压各降低(7.0±18.9)mmHg和(-5.1±11.7)mmHg水平。

3 心血管安全性研究带来的启示

3.1 为何DPP-4抑制剂的部分研究证实有心血管获益，而心血管结局试验却是中性上述DPP-4的大型心血管结局研究的受试者具有以下特点：基线年龄较大、糖尿病病程较长，且多合并心血管疾病。TECOS[13]研究入组的受试者年龄超过50岁，均伴有动脉粥样硬化性心血管疾病；SAVOR-TIMI 53[14]研究入组的受试者年龄在65岁以上，确诊有心血管疾病(80%)或合并多重心血管危险因素(20%)；EXAMINE研究[16]入组的患者全部合并急性冠脉综合征；CARMELINA研究[15]纳入了均具有高心血管疾病风险和高肾脏风险的糖尿病患者。

一些临床研究结果的确显示出了DPP-4抑制剂对糖尿病患者可带来心血管获益，而这些大型研究结果证实了DPP-4抑制剂的心血管安全性，但未显示出心血管的临床获益，其原因可能是入组人群的特点造成的。在这些合并心血管疾病，尤其是晚期心血管疾病的糖尿病患者中，观察到直接心血管结局改变的可能性较小。可以推测，对于病程短、年轻或者不合并心脑血管疾病的患者，DPP-4抑制剂可能会带来额外的心血管获益，但仍需要临床研究证实。

3.2 伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，使用DPP-4抑制剂的安全性DPP-4抑制剂的大型心血管结局试验结果显示出，在一些伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者中，使用DPP-4抑制剂是安全的。这些患者包括：①老年患者。老年患者病程长，常合并心血管并发症，且更易发生低血糖。②合并心血管风险因素的患者，如肥胖、高血脂等。③合并心血管疾病的患者。这些患者通常在选用降糖药时，要特别关注药物的安全性，而DPP-4抑制剂在这些患者中使用的安全性较高。尽管，临床研究没有发现更多的心血管获益，但至少提示使用DPP-4抑制剂对伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，是安全的。

4 小结

2型糖尿病的治疗不仅仅要关注降糖，还需综合管理来降低心血管疾病的发生风险。对于降糖药物，也应关注其对心血管结局的影响。DPP-4抑制剂除了具有降低血糖的作用，还可以通过降糖外的作用来保护心血管，如保护心肌、降低血压、降低局部炎症因子的表达，改善血管内皮功能异常等。多项大型CVOT研究也证实了DPP-4抑制剂在2型糖尿病患者中使用的心血管安全性。对这些CVOT研究的入组人群进行分析可以发现，老年患者、病程长以及合并心血管风险因素或疾病的糖尿病患者，除沙格列汀会增加心力衰竭住院风险外，使用DPP-4抑制剂进行降糖治疗是安全的。