非药物疗法对化疗所致的周围神经病变防治的研究进展

周张杰，李 芸，曹晟成，潘平生，庄红文，付淑娟，吴婷婷，夏晓婷，钟 薏※

(1.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科，上海 200082； 2.上海市松江区方塔中医医院肿瘤科，上海 201699)

肿瘤的发病率呈逐年上升趋势，化疗是肿瘤内科的一种重要的治疗手段，但仍旧存在许多的不良反应，而化疗所致的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是化疗所造成的常见不良反应之一。常见的引起CIPN的药物有微管蛋白抑制剂(紫杉类、长春碱类等)、铂类(顺铂、奥沙利铂等)、氟尿嘧啶类、烷化剂等，且严重程度与化疗药物剂量呈正相关，因此严重影响化疗药物的使用，其中紫杉醇类和铂类化疗药物的毒性最高[1]。CIPN的发生不仅大大降低了患者的生活质量，而且限制了化疗的正常使用，部分患者甚至因不耐受而提早结束化疗[2]。CIPN的症状在早期会出现感觉障碍，逐渐出现短袜套型感觉障碍，晚期则会累及躯干，出现触觉、压觉等知觉消失等[3]。在化疗期间，患者的CIPN会持续存在，出现刺痛、麻木等情况，即使化疗停止治疗数周或者数月，患者的症状仍会继续存在，该种现象被称为“滑行现象”[4]。“滑行现象”的出现严重影响化疗的进程，使患者对化疗出现不良情绪。有研究显示，CIPN的患者生活状态更差，更容易出现残疾和跌倒，故有必要在早期就对CIPN进行评估[5]。CIPN的出现使患者的化疗剂量减少、化疗周期缩短甚至出现停药的情况，导致疾病复发的风险增加，患者的生存率降低。现就非药物疗法对于CIPN防治的研究进展予以综述。

1 运动疗法

运动对于组织中的血液代谢循环有积极作用，而神经需要的修复和再生离不开血液的供应，神经发生病理改变时，会出现运动功能的损伤，运动性功能的恢复有助于神经病理性改变的恢复[6]。运动行为是一系列的生理条件反射的综合表现，当运动的难度和强度增大时，需要形成更复杂和更多的条件反射，使得神经系统的灵活性、反应性和兴奋性都得到大幅度的提高，进而调节中枢神经系统和自主神经系统。运动疗法通过改善神经中氧气和血液的供应，使组织的代谢加快，加速受损伤神经的修复，进而改善神经的功能情况，且运动能提高神经传导速度，缓解神经麻木、感觉异常和刺痛[7-8]。运动还能够提高踝关节附近的肌肉力量，提高其协调性及平衡能力，预防跌倒等情况的发生[9]。

对接受紫杉醇、铂类或长春新碱化疗的癌症患者进行研究发现，通过逐渐增加步数和中等强度的抵抗运动治疗后，患者手脚的冷热症状、麻木和刺痛显著减轻[10]。对CIPN患者进行下肢闭合运动，方法为先进行两足脚趾抬高和脚跟抬高，随后进行两足重复内翻和外翻，治疗后平衡量表显示患者平衡功能显著改善[11-12]；另外，通过开展穿戴式传感器进行训练，也可以达到相似的作用[13]。运动疗法多采用循序渐进的方式，主要集中于腿部的训练，每天的训练适宜时间60 min左右，治疗周期为4～6周，对CIPN患者的平衡功能具有显著的治疗作用，还能够减轻手脚的冷热症状、麻木和刺痛，增强患者的肌肉力量。由此可见，对于CIPN患者来说，可通过有氧运动进行治疗，在有条件的情况还能进行一定的抗阻力运动。但需要注意的是，要通过严格控制运动强度，综合控制运动的安全性、有效性来调节运动量，常用的方法包括：①感觉控制法：即患者经治疗所导致的局部疲劳是否能在24 h内消失；②心率控制法：需达到最大心率的70%～85%为优；③最大吸氧量百分数控制法：运动需达到60%～70%的最大吸氧量[14]。尤其值得注意的是，运动疗法治疗时，运动的时间和强度不宜过大，以防止肌肉出现过度疲劳。

2 按摩疗法

人的机体是一个有机的整体，足底部是一个人身体完整的缩影投射，人体中每个组织器官在足底部都有相应的反射区域，按摩足底神经损伤对应部位，可激活相关脑皮质感觉和运动相应区域，并能够加强脑皮质各功能区之间的代偿和协调作用，进而促进神经的修复和生长，加快神经的传递[15]，治疗感觉障碍和麻木状态。除此之外，足部在血液循环过程中的作用等同于第二心脏[16]，足部按摩能够改善全身的血液运行状况和组织器官的新陈代谢状态[17]。足底部的血管末梢循环丰富，刺激相应足底部的反射区还能使血管扩张，局部的温度增高，进而全身血液流动增快，改善组织缺血的状态，使神经得到充分的营养支持。在按摩足底部的同时还能使肌肉放松，使肌肉疲劳得到消除，提高疼痛阈值，减轻CIPN所引起的疼痛感，提高机体自身的舒适感。

对Ⅱ～Ⅳ级CIPN患者进行足底上的颈椎和大脑区域的按摩，结果发现，按摩对运动功能没有显著作用，但却能够显著改善患者对冷热的感觉功能[18]。而进行适当的足浴，则能使患者生活质量显著提高[19]。按摩疗法常规治疗6～8周后，对于手脚冷热症状的改善具有一定的治疗作用。但治疗时需要注意：①力度需要合适，以患者自身能够承受作为标准；②严格掌握按摩治疗的禁忌证；③患者和按摩者均需使用合适的体位进行操作；④按压时需密切关注患者的脉搏和呼吸的变化情况[20]。按摩疗法的效果与施术者的掌握程度密切相关，要求手法娴熟、轻重适宜，对于症状较为严重的患者，按摩手法要求较高，且需要适当延长治疗时间[21]。

3 针灸疗法

相关研究表明，针灸可以调节神经肌肉中的离子浓度，进而提高受损神经细胞的抗氧化和能量代谢的能力，减少自由基对神经元细胞的凋亡作用，改善周围神经的组织代谢和微循环情况，进而使受损的神经修复[22]，改善麻木和感觉异常。而针灸治疗疼痛的作用可能是通过调节体液释放内源性阿片肽[23-24]实现的。针灸能够增加肾上腺素的传递、激活血清素系统以及提高脊髓/中枢中的γ-氨基丁酸能神经元的水平，进而降低神经的敏感性[25-27]。针灸的镇痛效果已得到世界公认，在西方已成为常规治疗疼痛的补充和替代疗法，特别是对于炎症相关疼痛疗效最为显著[28]。针灸作为补充替代疗法，治疗周围神经病变的疗效和安全性获得了广泛的认可，2007年美国胸科医师协会制定的肺癌循证医学指南中，明确将针灸列为治疗癌痛和周围神经病变的一种补充替代疗法[29]。

有研究发现，下肢CIPN患者针刺后的神经传导速度明显加快，症状也有显著改善[26]。对CIPN的多发性骨髓瘤患者进行针刺后，疼痛显著减轻，神经传导速度显著改善[30]。通过对美国执照针灸师进行调查发现，80%医师认为气滞血瘀是CIPN最常见的证型，其他常见证型为气血两虚、肾气虚和肾阴虚，根据辨证施针，这些医师最常用的穴位主要在手上和脚上(八风、八邪、天府、合谷穴)，而其他部位的常见穴位为足三里、三阴交、曲池、外关、阳陵泉、太溪、血海、解溪、列缺[31]。另一项结果则显示，电针的疗效可能优于针刺[32]。气血瘀滞是CIPN最常见的证型，针灸治疗时常采用补气、活血、化瘀等治疗方式，常采用八风、足三里、三阴交、太冲、合谷等穴位进行治疗，治疗后患者的神经传导速度显著改善，对疼痛也有一定的治疗作用，适合进行预防性治疗[33]。进一步研究发现，针刺对于运动神经的治疗效果优于感觉神经，对上肢功能的治疗效果优于下肢功能[34]。针灸疗法对轻中度CIPN治疗效果较好，但对重度CIPN患者效果一般[33]。另一研究显示，针灸可以显著缩短CIPN所需的自愈时间[35]。针灸疗法的价格相对低廉，并且操作简便，未见明显的不良反应，不会影响体内肝、肾和胃肠道等的正常运作，但在化疗同时针灸如何进行科学的干预，需要进一步的基础和临床研究，使CIPN发挥更大的作用。

4 物理疗法

物理疗法内容较为庞杂，相关研究表明，物理疗法可能是通过扩张血管，改善周围组织、神经的营养和血液微循环代谢，修复神经功能的损伤，进而达到消炎散肿的目的[36-37]。

对CIPN的癌症患儿进行非侵入性皮肤电刺激疗法，该方法将类似于心电图凝胶垫的电极置于疼痛部位上方，使用电流进行刺激，该种疗法能完全缓解或显著降低CIPN引起的疼痛，改善患儿生活质量，且疗效较为持久，无明显不良反应[38]。另有相似的研究发现，患者的疼痛评分、刺痛、麻木感均显著降低[39-40]。肢体低温也能降低CIPN的发生率和严重程度，低温能够限制神经毒性药物向周围神经释放，研究显示，22 ℃时患者的耐受性最好，且无明显不良反应[41]。而分别使用高功率长波热疗和低功率长波热疗对慢性CIPN患者进行治疗，结果发现，低频率组疼痛显著减轻，两组平衡能力均显著增强[42]。

使用物理疗法对患者的疼痛情况具有较为显著的改善作用，对平衡能力也有一定的治疗作用，其中非侵入性皮肤电刺激疗法的应用最多，疗效也更为可靠。非侵入性皮肤电刺激疗法是在针灸疗法基础上发展起来的一种技术，可有效缓解疼痛，优点为损伤性小、无感染风险、避免针刺的恐惧感、更能让患者接受[43]。

5 情志疗法

焦虑相关的神经生物学研究显示，焦虑的产生和许多传导通路及神经递质的释放密切相关，其中包括谷氨酸、腺苷、γ-氨基丁酸、内源性苯二氮、大麻、单胺类以及众多的神经肽、神经营养因子、细胞因子等，并且焦虑和疼痛所激活的脑内回路是有部分重叠的[44]。焦虑会使疼痛的感觉放大，其具体机制尚未明了，其可能的机制为交感神经系统。焦虑状态的出现会觉醒交感神经系统的相关功能，被刺激的交感神经系统会降低疼痛的阈值以及增强伤害性感受器的自发活动程度[45]。

一项针对接受新辅助化疗的乳腺癌妇女(60例)的前瞻性研究，在化疗前使用匹兹堡睡眠质量指数评估睡眠质量，用焦虑抑郁量表评估心理健康程度，Logistic回归分析后发现，治疗前焦虑与CIPN的发生、发展相关[46]。因此，对化疗前患者要进行心理疏导，避免焦虑和抑郁情况的发生。由于焦虑会不可避免地影响疼痛感受，所以心理治疗的目的是教会患者如何去处理心理上和生理上的症状，并且使患者了解何种技巧能让症状减轻。重要的干预方法包括：使肌肉得到松弛、控制自身呼吸频率深度、转移患者对疾病的注意力、对疾病情况进行重新评估、对患者进行催眠等等。

6 饮食疗法

美国国立癌症研究所研究发现，补充维生素的患者发生CIPN的风险更低，且症状更轻[47]，该结果提示，在化疗期间可能应该增加维生素的摄入量，预防CIPN的发生。另有研究表明，食物中的维生素D、钙和镁的摄入量是预防CIPN的关键因素[48-49]，而低蔬菜水果摄入量的患者更容易导致CIPN，在化疗期间应增加蔬菜水果、维生素D、钙和镁的摄入，避免CIPN的发生[50]。

钙离子和镁离子是草酸盐的螯合剂，可以有效避免或减轻化疗药物对神经膜通道的影响。镁离子可以抑制神经纤维的应激性反应，降低神经系统中突触的作用，这对于镁离子依赖型ATP酶的功能具有较好的恢复作用，并且有助于钠泵的正常运转；钙离子则能通过改变电压依赖型钠离子通道的特性，进而增加细胞内的钙离子浓度，影响细胞膜超级化，促使钠离子的通道关闭，进而降低周围神经的兴奋程度，起到降低CIPN发生率的作用[51]。

7 综合治疗

对患有CIPN的乳腺癌患者进行针灸联合足部按摩，结果发现，这两种治疗方法联合使用能显著改善患者的温度觉和身体协调性[52]。对58例肿瘤化疗后周围神经炎患者进行针刺配合穴位注射治疗，10 d为1个疗程，治疗2个疗程后有效率达到86.21%[53]。临床上常用针灸联合按摩进行治疗，往往能起到较好的治疗效果，其机制可能是由于促进患者血液循环，修复受损神经以及降低疼痛阈值等。对于CIPN的患者综合各种治疗方式进行治疗，效果可能优于单一治疗方式，但各疗法之间该如何进行联合使用，需要进一步的临床研究进行探索，以取得更好的临床治疗效果。

8 小 结

临床医师和研究人员都认为CIPN的机制很复杂，因为不同化疗所导致的CIPN的机制是不同的，且常规药物的治疗效果不佳。因此，对于CIPN的治疗来说，应该预防其发生，而不是单纯地进行治疗，这样对CIPN的治疗效果可能更好。非药物疗法大多通过改善神经周围的微循环和营养代谢进而修复受损神经元细胞，但目前的非药物疗法尚处于研究阶段，严谨的循证医学证据较少，需要更多的病例研究和多中心开展合作。而每种疗法的使用强度和频率以及各疗法之间如何联合使用还需要更多的探索，以取得更加满意的疗效。