IL-18在脑梗死及其危险因素中的研究进展

王 强，郝海珍，余 丹

(中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科，海口570208)

脑卒中是对人类生命健康危害极大的临床常见多发病，致死、致残率较高。每年国家都会对全国各地区进行脑卒中高危人群的筛查及干预，但我国脑卒中发病率仍然较高。有研究对2016年全球疾病负担的调查结果中脑卒中负担的变化进行分析，发现尽管1990—2016年的年龄标准化卒中病死率急剧下降，但年龄标准化发病率的下降幅度较小，全球卒中负担仍然严峻，尤其是中国，卒中发病率居全球之首，且发病率不降反而上升[1]。脑梗死又称缺血性脑卒中，是指因脑部血液循环障碍引起缺血、缺氧所致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，是脑血管疾病中最常见的一种类型，约占全部急性脑血管病的70%[2]。引起脑缺血、缺氧的机制十分复杂，涉及不同的因素，但越来越多的证据表明，免疫炎症反应是促进脑梗死发生发展的重要原因，通过调节炎症细胞因子的水平或干预其作用可能会为脑梗死提供新的防治措施[3]。白细胞介素(interleukin，IL)18是近年来新发现的一种具有多种生物学特性的促炎症细胞因子，在机体的免疫炎症反应中发挥着重大作用。IL-18与脑梗死及其危险因素(动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖及心房颤动等)密切相关。现就IL-18在脑梗死及其危险因素中的研究进展予以综述。

1 IL-18的来源、结构及生物学功能

IL-18是由Okamura等[4]在1995年从休克小鼠的肝脏中分离提纯而来的一种细胞因子，起初因IL-18 能诱导辅助性T细胞(helper T cell，Th)1产生γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)，于是将其命名为IFN-γ诱导因子。1996年，Ushio等[5]经过进一步研究，克隆出了人类IFN-γ诱导因子的互补DNA，将IFN-γ诱导因子重新命名为IL-18；IL-18互补DNA位于染色体11q22.2～22.3上，编码含193个氨基酸残基的单链蛋白。IL-18前体并无生物学活性，需经 IL-1β转换酶切割成为成熟的IL-18后才具有生物学活性[6]。研究发现，IL-18信使RNA在多种细胞(单核细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞等)中表达，并在含有这些细胞的器官及组织(肝、肾、骨骼肌等)中可检测到IL-18信使RNA的表达[7-9]。IL-18具有多种有效的生物学功能，可通过诱导T细胞及自然杀伤细胞产生IFN-γ的作用，在抗感染、免疫调节、抗肿瘤及慢性炎性疾病的发生发展中扮演着重要角色[5,10-11]。

2 IL-18与脑梗死

在IL-18与脑梗死的早期研究中就有学者发现急性脑梗死可导致血清中IL-18水平升高，IL-18水平与脑梗死体积之间存在相关性，提示IL-18参与了脑梗死引起的炎症反应；此外，初始血清IL-18水平与早期脑梗死的严重程度和功能障碍具有相关性，且可能对脑梗死预后具有预测价值[12]。刘冲[13]研究表明，急性脑梗死患者血清中IL-18水平变化可用于监测急性脑梗死的病情严重程度。此外，还有研究表明，急性脑梗死患者血清IL-18水平不但与病情严重程度相关，还与病程、病变范围相关，IL-18可作为脑梗死危险分层和评估病变严重程度的血清炎性标志物指标[14]。在IL-18与进展性脑梗死的研究方面，有研究表明，进展性脑梗死患者血清IL-18水平较非进展性脑梗死患者显著升高，血清IL-18水平与患者实际病情状况存在密切相关性；血清IL-18水平对进展性脑梗死的临床进程具有重要的促进作用，在进展性脑梗死患者病情的治疗和判断中具有重要的预测价值[15]。IL-18 引起脑梗死的机制可能是IL-18能抑制保护因子IL-10和IL-4的生成，并上调表达细胞间黏附分子，从而介导神经元细胞的损伤；此外，IL-18可通过促进致炎因子的释放及增强T细胞介导的炎症反应，促进脑动脉粥样硬化，增加粥样斑块的不稳定性，而不稳定性斑块易于脱落，形成新发的梗死灶，加重神经功能缺损的程度[14]。IL-18影响脑梗死的机制还与IL-18基因启动子多态性有关。研究表明，IL-18-137G/C和IL-18-607A/C这两种基因多态性均可增加脑梗死的发病风险，但在不同的国家和地区，这两种等位基因的多态性与脑梗死的关联存在显著差异[16]。研究发现，在中国人群中，IL-18-607A/C基因多态性与脑梗死的发病风险关系更加密切[17]。因此，针对不同国家及地区人群IL-18基因启动子多态性的不同，采取不同的脑梗死防治措施是有必要的。

但Wheeler等[18]通过动物实验研究发现，小鼠急性脑缺血损伤时IL-18水平并无明显改变，将小鼠IL-18基因剔除后也并不影响脑梗死体积，由此推测，IL-18并不参与急性脑缺血损伤的过程。Jefferis等[19]在1998—2000年用前瞻性巢式病例对照研究的方法对来自英国25个城镇的364例心肌梗死和300例脑卒中患者(60～79岁)进行了血清IL-18水平的测定，结果发现血清IL-18水平与一系列既往的和新的危险因素密切相关，但却未发现血清IL-18水平与心肌梗死、脑卒中风险存在独立相关性。由此可见，IL-18与脑梗死的关系尚未完全明确，需要更多的相关性研究证实两者的关系。

在IL-18与脑梗死后情感障碍方面，Bossù等[20]研究表明，IL-18可能与脑卒中后述情障碍、抑郁症的发病机制有关，最终导致脑卒中后恢复受损。费鹏鸽等[21]的研究也表明，急性脑梗死后抑郁患者血清IL-18水平升高在急性脑梗死患者抑郁发生中起着重要的作用，其机制可能是由于脑梗死发生后患者体内细胞因子网络稳态失衡，引起血清促炎细胞因子IL-18水平升高，而升高的IL-18广泛激活色氨酸前体代谢酶——吲哚胺2,3-双加氧酶，吲哚胺2,3-双加氧酶具有分解色氨酸的功能，使色氨酸的血浓度降低，而色氨酸是合成5-羟色胺的重要原料，因此导致脑内5-羟色胺的合成减少；另一方面，吲哚胺2,3-双加氧酶分解色氨酸产生的神经毒性物质3-羟犬尿氨酸可导致5-羟色胺的消耗加速，加剧了突触前可利用5-羟色胺的浓度降低，从而引起卒中后抑郁。在IL-18与脑梗死后认知功能的研究方面，王景峰等[22]研究发现，血浆IL-18水平可评价脑梗死后血管性认知功能障碍中认知功能损害的严重程度，血浆IL-18水平联合神经心理学综合量表对诊断脑梗死后血管性认知功能障碍较敏感。

3 IL-18与脑梗死相关危险因素的关系

3.1IL-18与动脉粥样硬化 炎症反应与动脉粥样硬化密切相关，IL-18作为一种有效的促炎性细胞因子，具有潜在的致动脉粥样硬化的特性。Mallat等[23]通过使用聚合酶链反应、免疫印迹和免疫组织化学技术在行颈动脉内膜剥脱术患者的颈动脉粥样硬化斑块中检测到了IL-18信使RNA的表达，并发现IL-18 信使RNA主要在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中高度表达，不稳定斑块中IL-18信使RNA水平显著高于稳定斑块。李巧汶等[24]研究发现，IL-18诱导动脉粥样硬化斑块内细胞凋亡可能是其促进易损斑块形成的重要机制之一，抑制IL-18的生物学效应及细胞凋亡将有可能成为预防易损斑块形成的重要手段。通过检测外周血中IL-18水平还可以筛查动脉粥样硬化。有研究表明，外周血IL-18联合IL-17水平检测诊断颈动脉粥样硬化的灵敏度和准确率与计算机断层扫描血管造影无明显差异，但特异度显著低于计算机断层扫描血管造影，外周血IL-18联合IL-17水平检测可作为筛查动脉粥样硬化的常规方法[25]。IL-18在动脉粥样硬化的免疫炎性过程中有两种合成途径：胱天蛋白酶1依赖性途径和胱天蛋白酶1非依赖性途径，其中胱天蛋白酶1非依赖性途径比胱天蛋白酶1依赖性途径产生更多的IL-18；此外，IL-18与不同类型巨噬细胞之间具有特定的依赖性，M1型巨噬细胞参与IL-18的正调节，而M2型巨噬细胞参与IL-18的负调节[26]。

3.2IL-18与高血压 慢性低度炎症在高血压的发病机制中起着重要作用，IL-18与高血压具有一定的相关性[27]。牛红霞等[28]通过检测不同程度高血压的血清IL-18水平，发现高血压急症组患者血清IL-18水平较高血压组及健康对照组显著升高，IL-18 水平随着血压严重程度的升高而升高，IL-18水平与血压严重程度呈正相关；血清IL-18水平是判定高血压严重程度的有效指标之一。IL-18影响血压的机制可能为：IL-18可直接或通过氧化应激、激活基质金属蛋白酶来改变血管内皮功能，IL-18还可以诱导血管平滑肌细胞发生迁移以及增殖，从而产生高血压发生的血管病变[29]。此外，ÖZzbïçer和Uluçam[30]对198例排除其他心血管及免疫疾病的高血压患者进行研究时发现，血清IL-18水平可独立预测一般人群和新诊断高血压患者的左心室重量指数值，提示 IL-18可能参与了高血压引起的左心室肥大过程，具体机制还有待进一步的研究。

3.3IL-18与糖尿病 IL-18与糖尿病具有相关性，2型糖尿病患者的血清IL-18水平升高[31]。Thorand等[32]对527例2型糖尿病患者和1 698例非糖尿病患者进行了血清IL-18水平与2型糖尿病风险之间关系的前瞻性研究，结果提示血清IL-18水平升高与2型糖尿病的发病风险增加显著相关，通过检测血清IL-18水平可预测2型糖尿病的发展。IL-18引起糖尿病的机制之一可能是IL-18可刺激体内Th1的增殖，而抑制Th2的表达，引起Th1/Th2的比例失衡，导致与Th1/Th2有关的细胞因子比例也失衡，从而诱发体内胰岛β细胞凋亡，产生胰岛素抵抗，最终引起糖尿病的发生[33]。IL-18 还与糖尿病的并发症有关，在IL-18与糖尿病微血管病变的研究方面，张巧慧和李平[34]研究发现，IL-18参与了糖尿病肾病的发病过程，在一定程度上反映了肾脏损伤情况。IL-18对糖尿病肾病的促进作用机制可能是通过影响尿液肾损伤分子1的水平实现的[35]。研究还发现，IL-18与2型糖尿病视网膜病变有关，检测血清IL-18水平可能成为预测糖尿病视网膜病变程度的指标之一[36]。在IL-18 与糖尿病大血管病变的研究方面，徐莹等[37]研究发现，血清IL-18水平在2型糖尿病大血管发生病变时较普通2型糖尿病患者升高更为显著，提示血清IL-18水平升高可能是2型糖尿病大血管病变的危险因素及预测指标之一；此外，通过改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗及调节其血脂，可降低血清IL-18水平，从而减轻炎症反应，有助于改善糖尿病及大血管病变的严重程度。邓琳等[38]的研究发现，血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)和IL-18共同参与了2型糖尿病大血管病变的发生发展，Logistic回归分析显示，TNF-α和IL-18水平升高为2型糖尿病大血管病变的独立危险因素，通过降低血清TNF-α和IL-18水平可防止大血管病变的发生发展。此外，IL-18也参与了糖尿病足的病变过程，研究发现，与普通2型糖尿病患者相比，糖尿病足患者血清中IL-18水平显著升高，同时多因素Logistic分析提示，血清IL-18水平升高是糖尿病足发生、发展的独立危险因素[39]。

3.4IL-18与血脂异常 IL-18在血脂异常中扮演着重要角色，研究发现，在肥胖和糖尿病患者中，血清 IL-18水平与三酰甘油水平密切相关，即使排除年龄、性别和体质指数等混杂影响因素后，也表明血清IL-18水平升高可上调三酰甘油水平[40]。姚平波和文红艳[41]在研究高脂血症患者颈动脉内中膜超声背向散射积分值和血清IL-18水平及辛伐他汀的干预分析中发现，IL-18与高脂血症相关，且给予辛伐他汀干预治疗后血清IL-18水平显著降低。国外有学者研究发现，骨骼肌中的IL-18信使RNA也可能参与了肌内脂质代谢和高三酰甘油血症的调节[42]。

3.5IL-18与肥胖 研究发现，肥胖症患者血清IL-18水平升高，体重下降后血清IL-18水平也会下降，提示血清IL-18水平与肥胖呈正相关[43]。进一步研究发现，人类脂肪组织能自发表达和分泌 IL-18[44]，其中肥胖患者脂肪组织IL-18受体/IL-18的表达增高与促炎基因表达和胰岛素抵抗有关[45]。看似IL-18是起到了促进肥胖的作用，但Murphy等[46]研究发现，缺乏Nod样受体蛋白1(Nod-like receptor protein 1，NLRP1)易感小体的小鼠缺乏IL-18，自发肥胖是由于内在的脂质积累而导致的，当给小鼠喂食高脂肪或高蛋白食物时会加剧这种情况，但是当给小鼠喂食低能量的高纤维食物时则不会；此外，在NLRP1中存在激活突变的小鼠IL-18水平升高，肥胖程度降低，对饮食引起的代谢障碍具有抵抗力，由此认为，NLRP1合成的IL-18对肥胖具有预防作用。然而，IL-18对肥胖的预防作用尚存在争议，需要更多的研究以证实。

3.6IL-18与心房颤动 Luan等[47]研究发现，心房颤动患者血清IL-18水平升高，并提出IL-18是心房颤动最相关的预测因子之一，无论是阵发性、持续性还是永久性心房颤动。引起心房颤动的机制复杂且较多，其中与IL-18相关的机制可能是炎症反应过程中产生的IL-18等介质可与磷脂酰胆碱特异性结合，影响了细胞膜的功能，引起钙离子超载及心肌功能受损，致心肌间质发生纤维化及不均一性电传导，从而使心肌细胞间电传导在心房内或心房间易于发生阻滞或折返，最终导致心房颤动的发生[48]。在IL-18单核苷酸多态性与心房颤动的研究中发现，IL-18-137和IL-18-607单核苷酸多态性与心房颤动风险无关[49]，而IL-18中的rs187238、rs360719以及rs549908单核苷酸多态性与心房颤动的风险降低有关[50]。Huang等[51]研究发现，患者血清IL-18水平除了与心房颤动有关外，还与心房颤动血栓形成有关，机制可能是IL-18诱导血管内皮细胞损伤或功能障碍所致。

4 小 结

IL-18是一种重要的、具有多种生物学功能的促炎性细胞因子，在脑梗死及其危险因素(动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖及心房颤动等)的发生发展中发挥了重要的作用，但具体机制目前尚未明确，还需要进一步的深入研究。同时，也还有许多问题有待解决，例如，目前IL-18与脑梗死的研究主要集中在IL-18与急性期脑梗死的相关性，而IL-18与慢性期脑梗死的研究相对较少；另外，还需进一步深入研究IL-18在脑梗死相关危险因素中的作用。随着人们对IL-18在脑梗死及其危险因素中的作用的不断深入研究，可能为脑梗死的防治提供新靶点。