磁性药物载体在抗肿瘤方面的研究进展

马丽霞，余兰

(兰州大学药学院，甘肃 兰州 730000)

癌症已经成为威胁人类生命的重大疾病[1]。虽然化疗药物在抗肿瘤方面作用明显，然而化疗药物的副作用大，对正常细胞杀死强，使得药物载体备受人们关注，尤其随着纳米技术与医药学科的相互渗透。磁靶向给药系统成了关注的热点[2]，磁性靶向给药系统(magnetic targeted drugs delivery system,MTDDS)是为克服传统给药生物分布差、毒性大、敏感性差等缺点，以磁性复合颗粒作为药物载体，磁性载药微粒富集于病变部位，所负载的药物受控释放，实现靶向治疗，从而达到增效、减毒、缓释、控释的目的。此外，磁性靶向给药系统还具有磁响应性好、载药量大、不易被网状内皮系统(RES)吞噬等优点，是肿瘤治疗中的理想给药系统，对肝、肺、胃等实体癌都有治疗作用[3]。磁性药物载体是近年来研究的一种新型的靶向给药系统。

1 磁性药物载体的构成

磁性药物微粒是由磁性材料、骨架材料，抗癌药物所组成，比如磁性纳米微粒、磁性脂质体、磁性微球等。常用的磁性材料种类繁多，按化学组成分为单质、合金、氧化物、混合磁性材料，比如单质铁Fe、Fe3O4磁粉、磁铁矿(Fe3O4)、磁赤铁矿(γ-Fe3O2)、赤铁矿(α-Fe3O2)、铁钛合金等。近几年来磁性材料研究最多的是具有超顺磁性Fe3O4纳米微粒，粒径范围大约在1～100 nm，具有良好的磁响应和超顺磁性[4]。骨架材料主要由具有特殊结构和性能及较好生物相容性和较弱免疫原性的高分子材料组成[5]，比如聚乙二醇(PEG)、白蛋白、淀粉等。

2 磁性药物载体的特点

随着纳米技术的快速发展，磁性药物载体要求具有粒径小，在外加磁场作用下，易实现药物对靶组织的定向浓集；载药量高，无毒，可生物降解，有效提高药物生物利用度，延长药物作用时间，减少用药剂量，可穿透传统药物难以透过的血脑屏障等优点[6]。同时，特殊的抗体可以偶联于磁性颗粒表面，选择性地识别并与癌细胞表面的受体结合，实现主动靶向，抑制肿瘤增长。

3 磁性药物载体常见类型

磁性药物载体在磁靶向给药系统中至关重要，常见的主要有磁性纳米颗粒、磁性脂质体、磁性微球等[7]。这些磁性药物载体通过表面修饰可提高纳米颗粒的理化稳定性，因此通过表面修饰的磁性载体也备受关注。比如多巴胺仿生修饰超顺磁性纳米颗粒需通过别的方法改进后可用于体外转染的基因载体[8]。

3.1 磁性纳米颗粒 磁性纳米颗粒是近些年来发展迅速的新型载体，属于纳米级的颗粒，一般是由铁、钴等金属氧化物组成的磁性内核及包裹在内核外的壳层组成。最常见的内核主要Fe3O4磁粉、磁赤铁矿(γ-Fe3O2)、赤铁矿(α-Fe3O2)制成，具有磁导靶向性，可以实现定向移动，可用于定位与分离。最常见的壳层一般是由高分子聚合物组成，壳层上偶联的生物活性基团可与多种生物分子结合，比如蛋白质、核酸、抗原、抗体等，从而实现其功能化。因此，磁性纳米颗粒具有其独特的物理化学特性。磁性纳米颗粒在生物医学领域的应用很广泛，作为磁性靶向给药系统中的载体材料，磁性纳米颗粒主要用于肿瘤热疗、磁靶向给药以及核磁共振成像[9]。

3.2 磁性脂质体 磁性脂质体是一种将药物、磁性物质及其他辅料包封于脂质双分子层的新型制剂。普通磁性脂质体由于对网状内皮组织系统的被动靶向性，以及易渗漏、包封率低等缺陷，限制了其进一步应用于临床。为了提高磁性脂质体的靶向性、包封率以及稳定性，以长循环磁性脂质体、温敏磁性脂质体为代表的新型磁性脂质体成了研究的热点。史巍等[10]采用逆向蒸发法制备长循环 pH 敏感顺铂脂质体，长循环pH 敏感顺铂脂质体改进了顺铂的药代动力学，减少了其生物毒性，且具有肿瘤细胞局部定位特性。伍旭明等[11]采用逆相蒸发法制备苦参碱药物磁性脂质体，获得的磁性脂质体平均粒径为(175±53)nm，具有良好的粒度分布、强磁性和超顺磁性，其药物包封率高达58%。

3.3 磁性微球 磁性微球是指通过物理或化学方法将磁性粒子与有机/无机材料复合形成的一种新型磁性载体。其制备方法主要有单体聚合法、乳化交联法、加热固化法等。磁性微球具有比表面积大、磁响应性、生物相容性好以及表面易功能化等特点,在生物医学领域都有广泛的应用。Garcia等[12]通过乳化和离子交联过程制备了磁性海藻酸微球，研究结果发现制备的磁性海藻酸微球具有超顺磁性。沈启慧等[13]以Fe3O4为磁性载体，以苯乙烯为单体，采用分散聚合法制备单分散、超顺磁性的聚苯乙烯磁性微球，并对微球表征，结果表明，该方法适合制备粒径约为1 μm的单分散磁性高分子微球，此微球能够进行高效能的磁性靶向捕捉。

3.4 其他磁性药物载体 随着磁靶向给药系统的发展，更多的磁性药物载体越来越受欢迎，除以上介绍的几种常见的磁性药物载体外，很多新型的磁性药物载体还包括磁性碳纳米管[14]、多孔硅纳米粒子、磁性毫微粒、磁性碳铁复合物、磁性纳米石墨烯等。

4 磁靶向药物载体在抗肿瘤方面的发展现状

磁靶向药物载体是近几年来国内外致力研究的新型载体，已成为生物医学领域的研究热点，其在肿瘤的治疗与诊断方面已经取得了进展。Elbialy等[15]已经进行了大量研究并开发了多功能磁性金纳米粒子(MGNPs)，研究发现该粒子能够以受控释放方式选择性地将药物递送到肿瘤部位；通过近红外激光吸收产生热量来诱导光热疗法；还可用于磁共振成像(MRI)中成像引导治疗。将MGNPs与聚乙二醇以及阿霉素缀合形成MGNP-DOX，通过体内外实验以及组织病理学检查证实了MGNP-DOX在肿瘤的治疗与诊断中作用显著。 接下来具体介绍磁性靶向给药系统最新研究进展。

4.1 磁性靶向药物载体在肿瘤化疗中的应用 肿瘤是一种严重危害人体生命健康的疾病，肿瘤的发病率越来越高。磁靶向给药成了常用的技术之一，磁性药物载体在外加磁场的作用下将颗粒递送到靶区，药物达到局部释放。Zhu等[16]将5-氟尿嘧啶(5-FU)携载在被壳聚糖(CS)包衣的磁性氧化铁纳米颗粒中，所得到的CS-5-FU-MNPs 表现出低聚集性和高磁响应性，结果显示该磁颗粒释放的5-FU对癌细胞的凋亡作用明显。阿霉素(DOX)是临床常用的广谱抗肿瘤药，由于其毒副作用大，使用一直受到限制。研究发现将抗癌药物阿霉素与磁性Fe3O4纳米粒子负载于己内酯微球(PCL/Fe3O4-DOX )，结果表明获得磁性复合微球具有良好的磁稳定性和较强的靶向性，使得DOX到达特定的肿瘤部位，起到杀死癌细胞的作用[17]。甲氨蝶呤是为抗叶酸类肿瘤药，但其毒副作用较大，将其与磁性脂质体或包合物制成靶向药物递送系统，为肿瘤的治疗提供了一种新选择。研究表明[18]，将抗癌药物甲氨蝶呤热敏脂质体通过静脉注射注入移植肿瘤的大鼠静脉内，结果显示药物在肿瘤组织的聚集速度是在正常组织的几倍，特别是在肿瘤区域外部加热，其药物浓度将更高，该结果证明甲氨蝶呤热敏脂质体对肿瘤组织的杀伤作用较强。Zhang等[19]制备了β-环糊精和甲氨蝶呤的靶向包合物，结果表明，该包合物不仅毒性低，生物相容性好，而且对肿瘤的抑制作用要明显高于单独使用甲氨蝶呤。Liu等[20]先制备了一种基于糊精包被的银纳米粒子的双功能体系，进一步将其与氧化铁纳米粒子和细胞穿透肽(Tat)连接，产生Tat-修饰的Ag-Fe3O4纳米复合物(Tat-FeAgNPs)，将抗癌药物阿霉素携载于该体系，通过体内外实验证明，该体系使肿瘤比生长速率降低29.6%。

乳腺癌的发变率越来越高，化疗是抑制肿瘤细胞增殖的最重要的途径。紫杉醇是一种天然抗癌药物，因其毒副作用严重，研究肿瘤特异性靶向纳米载体已经成为必要。Ravar等[21]制备紫杉醇透明质酸靶向脂质体，通过体内体外抗肿瘤活性实验研究，发现该脂质体制剂对肿瘤抑制作用强，有望以后大规模用于癌症的治疗。Li等[22]合成了载有米托蒽醌的Fe3O4@C@NaYF4:Yb,Er多功能纳米载体，体外实验结果显示，该给药载体对4T1细胞的抑制率是单独使用米托蒽醌的2.5倍，体内实验表明该给药载体对肿瘤组织抑制率高达83.14%，并且毒性明显降低，合成的多功能纳米载体有望在癌症治疗中应用更广泛。

黑色素瘤是一种发病率很高的皮肤癌[23]，对于患有高风险黑色素瘤的患者，最好的选择是接受有效靶向治疗，以减少复发的机会。而磁性纳米颗粒在黑色素瘤的治疗中发挥着重要的作用。据报道[24]，经磁导靶向DOX@Fe3O4纳米颗粒在C57BL/6小鼠的皮下黑素瘤中，这种磁靶向给药，使得DOX的药物浓度明显增高，不仅导致肿瘤显著消退，而且抑制了肿瘤组织的进一步增长。

4.2 磁性靶向药物载体在肿瘤磁靶向热疗方面的应用 磁性靶向药物载体在肿瘤磁靶向热疗方面应用也很广泛。肿瘤磁靶向热疗是一种新型的肿瘤热疗方式，利用癌细胞比正常细胞对温度升高更敏感，对肿瘤部位先注入磁性介质通过外加交变磁场加热可以杀死癌细胞。超顺磁性氧化铁颗粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPION)粒径更小、稳定性高、靶向性强、释放速度可控制、体内可以逃脱巨噬细胞的吞噬等特点，故其已成为靶向药物治疗最常用的磁性载体。超顺磁性纳米颗粒产热机制是在交变磁场作用下，能通过磁滞损耗吸收大量磁场能量产生热量，将靶部位加热到有效治疗温度，从而杀死肿瘤细胞，并且磁性纳米颗粒具有靶向性，使其对正常细胞没有影响。当外加交变磁场去掉后，失去磁性而被降解，最终排出体外。因此超顺磁性颗粒是肿瘤热疗治疗的极有希望的材料[25]。Horst等[26]用磁量法测定了阿拉伯胶合成的超顺磁性Fe3O-NPs，以研究该方法在射频场下进行磁热疗的潜力，结果显示在一定的场频和振幅下测定的比吸收率(SAR)为218 W/g Fe。此比吸收率显示了Fe3O4-NPs在肿瘤切除治疗中是可行的。由于磁热疗可以在特定的作用位点触发药物释放，Oliveira等[27]采用乳化扩散法制备了紫杉醇磁性固体脂质纳米颗粒(PTX-MSLNs)，发现磁颗粒对于癌症的磁热疗具有温度依赖性。

4.3 磁性靶向药物载体在肿瘤诊断方面的应用 核磁共振成像为临床诊断中使用最广泛且功能最强大的工具之一。据报道[28]超顺磁纳米颗粒的检测灵敏度远远高于钆有机配合类造影剂[29]。Atashi等[30]制备了细胞兼容的Fe3O4@ZSM-5纳米复合材料，研究表明，Fe3O4@ ZSM-5纳米复合材料有可能用作MRI T2造影剂。氧化锰纳米粒子(MnO-NPs)的MRI造影剂因其在脑部疾病检测中的效果较好而受到越来越多的关注。Li等[31]通过制备亲水性PEG-MnO NPs，该颗粒不仅具有较高的T1MRI弛豫率，而且在体外和体内均显示出良好的生物相容性。Lee等[32]应用共沉淀法合成聚天冬氨酸(PASP)涂覆的超顺磁性纳米颗粒可用作正电子发射断层扫描和MRI中的双重造影剂。Kania等[33]研究了涂覆有阳离子或阴离子壳聚糖衍生物的超顺磁性氧化铁纳米颗粒作为核磁共振成像中造影剂在BALB/c小鼠体内作用，结果表明，以壳聚糖离子衍生物超薄层覆盖的超顺磁性氧化铁纳米颗粒可以作为诊断肝脏疾病或其他器官成像的T2造影剂，根据需要对其进行优化。Faraji等[34]采用水热法成功地合成了锰铁氧体(MnFe2O4)纳米颗粒，通过PEG聚合物涂层提高了产物的分散性和生物相容性，通过体外实验研究证明，PEG包覆锰铁氧体NPs是一种良好的磁共振造影剂。乳胶不仅可以作为一种有效的天然生物相容性稳定剂，而且可以改善磁性纳米粒子作为磁共振造影剂的物理性能，Arsalani等[35]采用化学共沉淀法合成磁性Fe3O4纳米粒子，并以天然橡胶乳液(NRL)为包覆剂，不仅改善了磁性纳米粒子的磁响应性，而且降低了质子核弛豫率，表明NRL涂布的Fe3O4纳米粒子是MRI应用的有效造影剂。

5 总结和展望

随着纳米技术、生物技术等学科的进步飞速发展，磁性药物载体的研究正不断地深入，新的载体不断出现。在肿瘤化疗、磁靶向热疗以及核磁共振等方面已取得了较好的成绩。但是，有些研究仍处试验阶段，要广泛应用于临床，还存在很多需要解决的问题，比如优化释药性能、优化制备工艺、降低载体的生产成本、外置磁场的研究、设计磁性纳米颗粒的制备与表面改性的新方法、全面地避开内皮吞噬系统的吞噬、防止治疗过程中药物性血栓的生成以及磁性纳米颗粒尺寸大小的安全性等。尽管如此，随着人们对磁性靶向给药系统更深的研究，相信在不久的将来这些问题都会迎刃而解。

综上所述，磁性药物载体在肿瘤的治疗与诊断中应用前景广阔，也取得了很大的进展，有些制剂已用于临床，并显示了令人鼓舞的前景。相信在药学、医学、化学、物理等多学科的共同协作努力下，磁性靶向给药系统必将广泛应用于临床，造福人类。