环孢素软胶囊致大面积皮肤色素沉着1例

郭彩会，李亚静，孙雪，宋浩静，李颖，董占军

(河北省人民医院药学部，石家庄 050051)

1 病例介绍

患者，男，57岁，体质量89 kg。主因双下肢水肿15 d于2018年1月8日入院。体检：体温36.3 ℃，脉搏85次·min-1，呼吸20次·min-1，血压146/99 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，双下肢水肿，可见静脉曲张，右下肢较重。既往高血压病史10年。尿液分析：潜血2+，蛋白质3+。生化指标：总蛋白51.1 g·L-1；白蛋白23.72 g·L-1；总胆固醇8.95 mmol·L-1，三酰甘油4.73 mmol·L-1，高密度脂蛋白1.57 mmol·L-1，低密度脂蛋白5.69 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量11.02 g·(24 h)-1；尿蛋白：9.18 g·L-1。2018年1月9日肾穿刺活检术，肾穿刺病理结果示：(右侧)肾穿刺组织：免疫荧光见3个肾小球IgG(+)，C3(++)，C1q(+)，均沿毛细血管壁颗粒状沉积，HE、PAS、Masson、PASM/Masson染色见31个肾小球，其中1个肾小球球性硬化，其余肾小球基底膜空泡变性，节段性增厚，系膜细胞和基质轻度增生，上皮下嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮空泡颗粒变性，少量蛋白管型形成。肾间质和小动脉无明显病变。临床诊断：肾病综合征，Ⅰ期膜性肾病。

2018年1月16日，加用甲泼尼龙片24 mg，口服，每天1次，联合环孢素软胶囊125 mg，口服，每天2次，并予以钙剂及骨化三醇胶丸剂治疗。患者诊断明确，治疗方案已确定，于2018年1月18日出院。出院诊断：肾病综合征、高血压Ⅲ级、双下肢静脉曲张。病理诊断：膜性肾病。医嘱口服：氟伐他汀钠缓释片80 mg，每晚1次，厄贝沙坦片剂0.15 g，每天1次，马来酸左旋氨氯地平片2.5 mg，每天1次，酒石酸美托洛尔片12.5 mg，每天2次，甲泼尼龙片剂24 mg，每天1次，环孢素软胶囊(商品名：田可，华北制药股份有限公司，批号：FJB171001，FJB171002 )125 mg，每天2次，碳酸钙D3片0.6 g，每天2次，骨化三醇胶丸剂0.25 μg，每晚1次。

出院后患者规律服药，定期复查血尿分析、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、凝血四项及环孢素血药浓度，并在医师指导下撤减激素及免疫抑制剂，环孢素血药浓度60～169 ng·L-1，患者蛋白尿及低白蛋白血症逐渐好转，但仍未恢复正常，双下肢水肿逐渐减轻。服药6个月后患者面部、颈部及双手出现大面积黑色素沉着，无痒感，因皮肤变黑患者自尊受损，怀疑为环孢素软胶囊引起的不良反应，便自行停用环孢素软胶囊，继续服用其他药物，停药约20 d患者面部、颈部、双手色素沉着逐渐消失。但患者停服环孢素软胶囊4个月后再次出现双下肢水肿，于2018年11月20日再次来门诊就诊，尿液分析，潜血：2+；蛋白质：3+；生化指标：总蛋白50.1 g·L-1；白蛋白25.9 g·L-1；总胆固醇9.10 mmol·L-1，三酰甘油2.78 mmol·L-1，高密度脂蛋白1.65 mmol·L-1，低密度脂蛋白5.69 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量12.10 g·(24 h)-1；尿蛋白4.84 g·L-1。因肾内科医师考虑患者之前口服环孢素软胶囊对NS化验指标及水肿改善有效，嘱其再次加服环孢素软胶囊(商品名：田可，华北制药股份有限公司，批号：FJB1806007)125 mg，每天2次，患者服用环孢素软胶囊14 d后面部再次出现黑色素沉着，测环孢素谷浓度为69 ng·mL-1，肾内科医师考虑为环孢素引起的轻度不良反应，嘱停环孢素软胶囊，复查抗磷脂酶A2受体抗体，给予环磷酰胺100 mg口服，每天1次，甲泼尼龙片16 mg口服，每天1次，并就诊皮肤科门诊，排除其他导致皮肤变黑的因素。

2 讨论

患者服用环孢素软胶囊6个月后出现面部、颈部及双手大面积黑色素沉着，期间患者无金属、燃料接触史，用药及反应发生时间顺序合理；自行停药后色素沉着减轻，水肿加重再次服药后又出现色素沉着；并排除原患疾病、联合药物的作用等其他混杂因素影响。因此可确定该患者发生的皮肤色素沉着与环孢素软胶囊的关联性为“肯定”相关。环孢素软胶囊说明书中不良反应较常见的有厌食、恶心等胃肠道反应及肾功能损伤、高血压。李瑞莲等[1-3]对环孢素在肾病综合征患者中的用药状况进行分析研究，观察其不良反应主要是肝肾功能损伤、胃肠道不适及牙龈增生、多毛症。何佳珂等[4]报道了1例肝移植术后患者服用环孢素致双下肢蚁行感。目前罕见环孢素引起大面积色素沉着的相关报道[5]。

肾病综合征是以大量蛋白尿、低白蛋白血症以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征的一类常见肾脏疾病综合征[6]。肾病综合征首选糖皮质激素治疗，但对于频繁复发、激素依赖及激素抵抗的患者，需联合免疫抑制药治疗[7]。环孢素是一种钙调磷酸酶抑制药，属于细胞免疫抑制剂，具有抑制白细胞介素(IL)-2受体表达与淋巴因子IL-1的产生和释放，有效降低蛋白尿，改善低蛋白血症及抗炎作用[8]。环孢素引起大面积皮肤色素沉着的机制尚不清楚，该患者色素沉着发生在面部、颈部、手部皮肤暴露部位，考虑环孢素引起的色素沉着与日光照射有关 。其发生的可能机制：①环孢素进人体内后形成光感物，当达到足够数量时，吸收紫外线能量被激活，药物自稳定单一态转向激活的三联态，与氧作用形成激发态氧或过氧化阴离子，导致细胞及亚细胞线粒体损伤，造成细胞膜受损、核苷酸辅酶破坏、含巯基酶失活下降等，从而引起皮肤色素沉着。②环孢素吸收光能后成激活态半抗原，与皮肤中的蛋白结合成蛋白质-药物结合物全抗原，表皮细胞传递给免疫活性细胞，释放淋巴因子、细胞因子，激活肥大细胞诱导光敏反应[9]。因此，环孢素用药过程中应尽量避免强烈日光照射，以减少药源性皮肤色素沉着的发生。

环孢素药动学影响因素较多，血药浓度个体差异大，为保证环孢素治疗效果，减少药物不良反应，应定期监测其血药浓度[10-11]。环孢素软胶囊导致的皮肤色素沉着会引起患者的心理障碍及自尊受损，因此临床医师与药师需加强与患者的沟通联系，积极寻找原因，提供必要的心理指导，保证治疗效果。