治疗非小细胞肺癌新药——劳拉替尼(lorlatinib)

陈本川

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)根据所制定的关于癌症发生及死亡的《GLOBOCAN2018评价标准》，对全球20个具有地理差别的区域，185个国家，36种主要癌症进行调研和评估，并提出癌症负担现状报告。预测2018年全球将新增1810万例癌症患者，970万例癌症患者将死亡。到21世纪末，癌症将成为全球头号“杀手”，是阻碍人类预期寿命延长的最大“拦路虎”。排名首位的肿瘤是肺癌，发病率和致死率均居首位，肺癌占所有癌症发病率11.6%，约209.4万例；死亡率18.4%，约176.1万例。在东亚地区，中国肺癌发病率和死亡率处于首位，高于日本和韩国。男性和女性肺癌发病率年龄标准化风险率(age-standardized risk，ASR)分别为223.0和182.6，从出生至74岁，罹患肺癌的累计风险因子为23.0%和18.3%；肺癌死亡率ASR为166.6 和 95.2，从出生至74岁，肺癌死亡累计风险因子为17.3 %和10.0%。非小细胞肺癌(non- small cell lung cancer， NSCLC) 包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌和肉瘤样癌，是肺癌最常见的组织学类型， 占所有肺癌80%～85%。患者就诊时多处于中晚期，失去手术治疗时机， 5 年生存率仅15%[1]。 Lorlatinib暂译名为劳拉替尼，其他译名为洛拉替尼，代号PF- 06463922，英文化学名为(10R)-7-amino-12-fluoro-2，10，16-trimethyl-15-oxo-10，15，16，17-tetrahydro-2H-4，8-(metheno)pyrazolo[4，3-h][2，5，11] benzoxadiaza-cyclotetradecine-3-carbonitrile，中文化学名为(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-4，8-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈。

劳拉替尼(lorlatinib)由美国辉瑞(Pfizer)制药有限公司研制，是第三代治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)新药，具有对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)和c-ros原癌基因1(c-ros oncogene 1，ROS1)双重受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)强抑制作用，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗，如第一代ALK抑制药克唑替尼(crizotinib)或第二代ALK抑制药塞瑞替尼(ceritinib)和盐酸阿来替尼(alectinib)等，但病情继续进展的ALK阳性和(或)ROS1阳性转移性NSCLC患者。美国食品药品管理局(FDA)于2015年10月授予劳拉替尼罕用药(orphan drug)的认定；该药2017年4月27日获得FDA的NSCLC突破性治疗药资格和优先审评的待遇，并于2018年11月2日被批准上市，片剂商品名为Lorbrena®；日本药政管理部门，医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)于2018年9月21日批准其上市，片剂商品名为ロルラチニブ®；欧洲药品管理局(EMA)下属人用药品委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)在2019年2月底财政年度会议纪要中，对劳拉替尼的安全性和有效性持正面意见，建议EMA批准上市，制剂的商品名将命名为Lorviqua®[2-5]。

1 非临床药理毒理学[2-5]

1.1致畸、致突变 劳拉替尼尚未进行致癌性试验。体外人淋巴母细胞TK6试验有细胞遗传毒性，大鼠骨髓微核试验呈阳性，体外细菌逆转突变Ames试验为阴性[2-5]。

1.2对生殖能力的影响 尚未对劳拉替尼进行影响生育能力的专项研究。动物试验，在重复给药的毒性试验研究中，分别给予雄性大鼠和雄性犬劳拉替尼15和 7 mg·kg-1·d-1，按药物浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，约相当于人用临床推荐剂量口服劳拉替尼100 mg的8倍和2倍的接触量，观察到雄性大鼠和雄性犬的生殖器官出现毒性反应，包括睾丸、附睾和前列腺质量较低，睾丸管状变性或萎缩，前列腺萎缩，和(或)附睾出现炎症，但雄性动物生殖器官的毒性反应可逆。初步胚胎-胎仔发育研究表明，在孕兔器官形成期饲喂劳拉替尼15 mg·kg-1，按AUC估算，约≥3倍人用推荐剂量100 mg的接触量，使孕兔流产，完全丧失妊娠能力。喂饲剂量为劳拉替尼 4 mg·kg-1，约相当于人用推荐剂量的0.6 倍，出现植入数丢失率增加及胎仔肢体旋转，肾脏畸形，圆顶头，高弓形腭骨和脑室扩张等畸形。给孕大鼠喂饲劳拉替尼4 mg·kg-1，其药物接触量约≥5倍人用推荐剂量，使雌性鼠完全丧失怀孕能力。喂饲剂量为1 mg·kg-1，约相当于人用推荐剂量，出现植入数丢失率增加，胎仔质量减轻及胎仔胃裂、肢体旋转、多余足指和血管异常等畸形[2-5]。

1.3动物毒理药理学 分别给予大鼠和犬劳拉替尼15和2 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，约相当于人用临床推荐剂量，口服劳拉替尼100 mg的8倍和0.5倍的接触量，观察到两种动物随着肝脏胆管的增生和扩张以及胰腺的腺泡萎缩，出现腹部膨胀、皮疹、胆固醇和三酰甘油升高。这些不良反应在停药恢复期内可逆[3]。

2 临床药理毒理学[2-5]

2.1作用机制 用于治疗NSCLC的劳拉替尼是间变性淋巴瘤激酶(ALK)和c-ros原癌基因1(ROS1)双重受体酪氨酸激酶(RTK)抑制药。其中，ALK是含1620个氨基酸的蛋白质，与受体酪氨酸激酶同属于胰岛素受体激酶家族成员之一，由跨膜和胞质酪氨酸激酶结构域组成，在各种恶性肿瘤细胞中，ALK有异常表达。NSCLC中的ALK突变主要由ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)的融合引起的，EML4-ALK融合体能诱发一系列下游通路相关信号激活，起到致癌驱动因子的作用，导致NSCLC发生。

ROS-1是另一种受体酪氨酸激酶，其进化过程与ALK密切相关，两者在激酶结构域内有49%氨基酸序列的同源性，ALK是NSCLC治疗的重要靶点。劳拉替尼是ALK和ROS1新型可逆性三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)竞争性抑制药，通过扰乱ALK和ROS1介导的信号通路，抑制ALK 和ROS1在NSCLC细胞的过度表达，达到抑制NSCLC增长的作用[2-5]。

2.2药效学

2.2.1体内外抗非小细胞肺癌的活性 劳拉替尼对野生型ALK抑制常数(Ki)为<0.07 nmol·L-1，活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和盐酸阿来替尼；对克唑替尼耐药的ALK的突变体，包括有高度耐药性的ALK抑制药G1202R，仍有很强的抑制活性，Ki为<0.9～1.0 nmol·L-1。在转化为过度表达耐克唑替尼的ALK突变体G1269A和L1196M的肺癌细胞系及从患者携带耐克唑替尼、塞瑞替尼或盐酸阿来替尼突变体分离的细胞系中，劳拉替尼的抑制作用均优于克唑替尼。对于小鼠异体移植ALK融合激酶驱使生成的皮下肿瘤，劳拉替尼在优于克唑替尼抑制肿瘤增长作用的剂量范围内，其抗肿瘤活性与剂量呈正相关。在NSCLC脑转移模型中，劳拉替尼能诱导颅内EML4-ALK肿瘤的过度表达，与克唑替尼和盐酸阿来替尼比较，延长小鼠的存活期。劳拉替尼能越过血脑屏障，在脑转移模型中能增强其抗肿瘤活性。劳拉替尼对重组ROS1激酶的Ki<0.025 nmol·L-1，抑制活性高于克唑替尼、塞瑞替尼和盐酸阿来替尼；在体外，劳拉替尼对细胞表达ROS1融合变体及难治性突变体，如门卫基因突变体(gatekeeper mutation)，如对ROS1G2032R和ROS1G2026M突变体有很强的抑制作用。在体内，劳拉替尼对小鼠皮下异种移植模型表达FIG-ROS1(S)， CD74-ROS1及克唑替尼耐药CD74-ROS1G2032R突变体的抑制活性明显高于其他ALK抑制药，P≤0.025。在体内，劳拉替尼对FIG-ROS1驱使形成的恶性胶质瘤有抗肿瘤活性。在体内外劳拉替尼对克唑替尼耐药的ALK驱使生成的神经母细胞瘤均有很强的抑制作用[2-5]。

2.2.2药物接触量与患者反应的关联 根据编号B7461001试验所得的数据，服用推荐剂量劳拉替尼，达到稳态时，观察到发生与接触药物相关的3或4级高胆固醇血症和任何3或4级不良反应；随着劳拉替尼接触量的增加，不良反应可能相应增大[3]。

2.2.2心脏电生理学 编号为B7461001试验研究，295例患者每天口服劳拉替尼推荐剂量100 mg，经心电图测量PR间期变化，从基线增加至最大均值为16.4 ms，两侧90%置信区间上限CI=19.4 ms，其中，284例患者，基线的PR间期<200 ms，开始服劳拉替尼治疗时，有41例(14%)患者，PR间期延长≥200 ms，PR间期延长与血浆药物浓度呈相关。275例患者接受推荐剂量活性评估，有3例患者(1%)出现房室传导阻滞[2-5]。

2.3药动学 在口服劳拉替尼10～200 mg，每天一次，相当于0.1～2.0的倍临床推荐剂量，达到最大血浆药物浓度(Cmax)与剂量呈正相关，AUC与剂量的增加略低于正相关。癌症患者口服劳拉替尼推荐剂量，Cmax与变异系数(coefficient of variation，CV)为577 ng·mL-1(42%)，AUC0-24h与CV为5650 ng·h·mL-1(39%)。稳态时比单次口服的清除率增加，提示有自身诱导作用[2-5]。

2.3.1吸收 单次口服劳拉替尼100 mg，达到Cmax的中位时间(tmax)为1.2 h，范围0.5～4 h，qd，口服劳拉替尼100 mg，0.5～23 h后达到稳态。劳拉替尼口服吸收迅速，与静脉给药比较，口服绝对生物利用度均值为81%，90%CI=(75.7，86.2)%。进食高脂高热餐服药，[约4180焦(J)，1.0 J=0.24卡cal]，627 J来自蛋白质，1025 J来自碳水化合物和(2090～2508)J来自脂肪，对劳拉替尼的药动学无临床意义的影响。qd，口服劳拉替尼100 mg，体内药物接触量超过抑制野生型的ALK及包括G1202R在内的ALK突变体所预期的抑制浓度[2-5]。

2.3.2分布 在体外，血浆药物浓度为2.4 μmol·L-1，劳拉替尼与血浆蛋白的结合率为66%，血与血浆的比值为0.99，脑脊液与血浆的比值为0.75。单次静脉给药后，稳态的分布容积(Vss)均值与变异系数(coefficient of Variance，CV)为305 L (28%)[2-5]。

2.3.3消除 单次口服劳拉替尼100 mg，其血浆半衰期均值与CV为24 h(40%)，单次口服劳拉替尼100 mg，其口服清除率(CL/F)与CV为11 L·h-1(35%)，稳态的清楚率均值与CV为18 L·h-1(39%)，提示劳拉替尼有自体诱导作用[2-5]。

2.3.4代谢 在体外，劳拉替尼主要被CYP3A4 和 UGT1A4酶代谢，CYP2C8， CYP2C19， CYP3A5和UGT1A3酶的代谢量较少。在血浆中，存在有劳拉替尼的酰胺基和芳香醚键氧化断裂的苯甲酸代谢物(M8)，根据人体14C质量平衡研究，估算循环中有21%放射性氧化代谢物M8，而M8无药理活性[2-5]。

2.3.5排泄 单次口服带放射性的劳拉替尼100 mg，从尿中回收48%放射性物质，内有<1%为原形药，而从粪便回收41%放射性物质，约有9%为原形药[2-5]。

2.3.6特殊人群药动学 患者年龄19～85岁、性别、体质量、轻度至中度肾损伤[CLcr=30～89 mL· (min)-1]及轻度肝损伤[总胆红素≤正常值上限(upper limits of normal ，ULN)]，AST > ULN或总胆红素>1.5倍ULN，AST为任意值)或代谢酶为CYP3A5及CYP2C19表型等对于劳拉替尼的药动学都无任何临床意义的影响[3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司计划对劳拉替尼用于治疗NSCLC进行18项临床试验，其中，2项数据不全，累计纳入1268例受试者。其中，Ⅰ期临床8项215例，Ⅰ/Ⅱ期临床1项334例，Ⅱ期临床6项439例，Ⅲ期临床1项280例。在FDA批准上市之际，尚有7项临床试验正在进行中或在作最后的数据处理，预计2020年底可完成全部临床试验。开发公司仅公开报道2份研究结果，为Ⅰ期临床劳拉替尼剂量筛选试验及Ⅱ期临床治疗NSCLC初步结果；Ⅲ期临床疗效确证将于2020年12月完成[2-8]。

3.1.1临床实验入选标准 ①年龄≥18 岁。②组织学或细胞学确诊局部晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者， 至少有1 个颅外可测量的靶病变，且未经过放疗。若NSCLC已发生CNS 转移，需处于无症状，目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少至≤10 mg，qd。泼尼松或等效药物；此前已诊断，并完成治疗，随机分组前放疗或手术的急性不良反应完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止4周，神经系统稳定；或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)显示软脑膜疾病(leptomeninges disease，LMD)或癌性脑膜炎( carcinomatous meningitis，CM)及细胞学基线脑脊髓液(cerebrospinal fluid，CSF)阳性。③随机分组前提供已采集存档的甲醛溶液固定石蜡包埋 (formalin fixed paraffin-embedded，FFPE)组织样本，如果无存档样本，必须强制性重新活检。④此前未进行系统性NSCLC治疗，包括靶向药物、服用血管生成抑制药、免疫治疗或化疗。如果随机分组前12个月以上已完成治疗，允许给予NSCLC辅助或新辅助治疗。⑤美国东部肿瘤协作组体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS)评分为 0，1 或 2级。⑥有足够的骨髓功能：绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1 500·(mm3)-1或≥1.5 × 109·L-1；血小板计数≥100 000·(mm3)-1或≥100 × 109·L-1；血红蛋白≥90 g·L-1。⑦有足够的胰腺功能：血清总淀粉酶≤1.5倍ULN)，若总淀粉酶>1.5倍ULN，但在ULN范围内，患者可入组；血清脂肪酶≤ 1.5倍ULN。⑧有足够的肾功能：血清肌酐≤1.5倍ULN或预计肌酐清除率估算值≥60 mL·(min)-1。⑨有足够的肝功能：血清总胆红素≤1.5 倍ULN；AST和ALT≤2.5倍ULN，若出现NSCLC肝转移，AST和ALT≤5.0倍ULN。⑩此前放疗的急性不良反应严重程度已恢复至基线或常见不良反应标准 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) ≤1级，除非研究者认为对患者构成安全风险的不良反应。筛选时有生育能力的女性患者孕检为阴性，对于输卵管结扎女性患者将视为具有生育能力；不具备生育能力的女性患者，无其他病理或生理原因，正常停经至少连续 12 个月，可根据血清促卵泡激素(Follicle- Stimulating Hormone，FSH)证实处于绝经后状态或有病历记载已接受子宫切除或双侧卵巢切除术及医学证实患者卵巢衰竭。患者亲笔签署知情同意书，并愿意遵循安排的随访、治疗计划、实验室检查和其他程序[2-8]。

3.1.2临床实验排除标准 ①有脊髓压迫症，除非患者通过治疗达到良好的疼痛控制，在随机分组前4周内神经系统功能稳定或恢复。②随机分组前4周内接受重大手术。一般小手术操作可入选试验，但需要有足够的时间达到充分的伤口愈合。③随机分组前2周内接受放疗，包括立体定向或部分脑部放疗;随机分组前4周内已完成全脑部放疗或随机分组前48 h内接受CNS外的姑息性放疗。④胃肠道异常，不能服用口服药物，需要静脉内营养；既往手术操作影响吸收或接受全胃切除或胃束带术；患有活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病和吸收不良综合征；此前6个月内接受活动性消化性溃疡疾病治疗。⑤已知既往或怀疑对研究药物及其制剂中任何成分产生重度超敏反应史。⑥有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，如感染乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)及人类免疫缺陷病毒(HIV)或罹患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)相关疾病。⑦入组前3个月内，患有活动性或临床意义的心血管疾病，脑血管意外、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭及PR间期>220 ms。⑧随机分组前一个月，患者有急性胰腺炎的易感特征，例如有未受控制的高血糖和胆结石症。⑨有广泛播散性、双侧或存在3或4级间质性纤维化或间质性肺疾病病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎和肺纤维化等。⑩患有严重的急性或慢性精神疾病。随机分组前3年内，患有除NSCLC之外的活动性恶性疾病，罹患非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲状腺癌、乳腺原位小叶癌、原位导管癌或局限性前列腺癌。接受劳拉替尼或克唑替尼首次剂量前12 d内同时服用已知强CYP3A抑制药，强 CYP3A 诱导药，治疗指数窄的P-gp 底物和治疗指数窄的CYP3A底物。进入研究前 2 周内或在研究期间参加其他相关研究性药物的临床试验。妊娠期、哺乳期女性患者。有生育能力的男、女性患者不愿意或不能在整个研究期间及服末次剂量后至少 90 d 内使用本研究规定的两种高效避孕方法[2-8]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①根据盲法独立中央审查(blinded independent central review，BICR)评价无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)，时限为开始治疗至33个月。PFS的定义为从随机试验至病历记载首次发生疾病客观进展或任何原因死亡的时间。②患者总体和颅内客观应答率(objective response，OR)的百分率，时限为3年。OR的定义根据实体瘤应答评价标准(response cvaluation criteria in solid tumor，RECIST) 1.1版(v.1.1)确定为完全应答(complete response，CR) 或部分应答(partial response，PR)；颅内的OR，根据BICR提交的结果只考虑脑内的病变[2-8]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①总体生存期(overall survival，OS)，时限为开始研究至第125个月。OS的定义为从随机研究之日至发生任何原因死亡时间的间隔。②根据研究者评估PFS，时限为从开始研究至33个月。PFS定义为从随机研究之时至首次病历记载疾病进展或任何原因死亡时间的间隔，以先发生者为准。③BICR和研究者评估OR，时限为从开始研究至33个月。OR的定义为按RECIST v 1.1版，记录从随机试验至疾病进展或开始用新抗癌药治疗的CR或PR的时间间隔。④颅内客观应答率(intracranial objective response，IC-OR)，时限为从开始研究至33个月。IC-OR的定义为BICR参照修订RECIST v 1.1版的标准，评估颅内至少一个病灶的子组患者，记录从随机试验至疾病进展或开始用新抗癌药治疗的CR或PR。⑤颅内疾病进展时间(intracranial time to progression，IC-TTP)，时限为从开始研究至33个月。IC-TTP的定义为BICR评估病历记录从随机试验至首次出现新脑转移或原脑转移进展为颅内疾病进展的时间间隔。⑥应答持续时间(duration of response，DR)，时限为从开始研究至33个月。DR的定义为按RECIST v 1.1版，BICR评估病历记录首次CR或PR至肿瘤客观进展或任何原因死亡的时间间隔，以先发生者为准。⑦肿瘤应答时间(time to tumor response，TTR)，时限为从开始研究至33个月。TTR的定义为BIRC确定从开始随机试验至首次病历记载并随后证实CR或PR的时间间隔。⑧临床获益应答率(clinical benefit response，CBR)，时限为从开始研究至33个月。CBR的定义为BIRC确认任何时间最佳整体应答率CR或PR，或者从随机试验至疾病稳定(stable disease，SD)至少24周。⑨研究者评估的PFS2，时限为从开始研究至45个月。PFS2的定义为从随机研究至疾病进展，随后全身首次服用新抗肿瘤治疗或任何原因死亡，以先发生者为准。⑩不良事件(adverse event，AE)，按美国国家癌症研究院常见不良反应分级标准(NCI-CTCAE)v 4.03版，分级统计需紧急治疗的不良事件，时限为从开始研究至33个月。实验室检测异常，按(NCI-CTCAE)v 4.03版统计实验室检测异常患者数。时限为从开始研究至33个月。生命体征(血压、脉搏)和体质量，时限为从开始研究至33个月。汇总实际数值及从基线的变化值。心电图(ECG)，时限为从开始研究至33个月。汇总实测数值及从基线的变化值。心电图或多门电路探测扫描(multiple gated acquisition scan，MUGA)，时限为从开始研究至33个月。汇总实测数值及从基线的变化值。眼科学检查，时限为从开始研究至33个月。汇总检查结果的变化值。生活质量调查问卷EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ LC13，及欧洲五维健康量表(EQ-5D-5L)评估患者的生活质量，时限为从开始研究至33个月。汇总绝对分值及从基线的变化值。肿瘤组织生物标志物。时限为从开始研究至33个月。汇总基线水平和变化值。外周血循环游离的脱氧核糖核酸(circulating free eeoxyribonucleic acid，cfDNA)。时限为从开始研究至33个月。汇总基线水平和变化值[2-8]。

3.2临床试验一 临床编号NCT01970865为一项不间断的、多中心、开放标签、单一劳拉替尼用药组的2期临床试验，招募276例晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者，其中一例在服首次剂量前死亡，余275例，ALK阳性患者228例，ROS1阳性患者47例。根据此前治疗用药状况分为7个试验组，分别为EXP1组为首次治疗的患者(n=30)、EXP2组为此前仅用克唑替尼治疗(n=27)、EXP3A组为此前克唑替尼联用抗肿瘤化疗药(n=32)、EXP3B为经一种第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗，联或不联用抗肿瘤化疗药(n=28)、EXP4组为经2种ALK酪氨酸激酶抑制药治疗，联或不联用抗肿瘤化疗药(n=65)、EXP5为经3种ALK酪氨酸激酶抑制药治疗，联或不联用抗肿瘤化疗药(n=46)和EXP6组为ROS1阳性患者使用任何治疗方法(n=47)。各组所有患者口服劳拉替尼100 mg，每天一次，直至疾病进展或不能耐受不良反应[2-7]。

3.2.1患者疾病基线特征 合并患者同类项，A组为原EXP1(n=30)、B组为原EXP2～3A(n=59)、C组为原EXP3B(n=28)、D组为原EXP4～5(n=111)、E组为原(EXP2～5(n=198)、F组为原EXP6(n=47)和G组为汇总所有病例(n=275 )。按各组顺次列举相关数据：年龄均值与SD分别为57.4岁(12.1%)、54.9岁(12.5%)、55.0岁(11.6%)、51.9岁(11.5%)、53.2岁(11.9%)、52.8岁(12.9%)和53.岁(12.1%)。女性为13例(43%)、39例(66%)、16例(57%)、62例(56%)、117例(59%)、27例(57%)和157 例(57%)。ECOG行为状态评分0级为13例(43%)、28例(47%)、15例(54%)、46例(41%)、89例(45%)、17例(36%)和119例(43%)；1级为16例(53%) 30例(51%) 13例(46%) 59例(53%) 102例(52%) 28例(60%) 146例(53%)；2级为1例(3%)、1例(2%)、0%、6例(5%)、7例(4%)、2例(4%)和10例(4%)。基线时出现脑转移病例数为8例(27%)、37例(63%)、13例(46%)、83例(75%)、133例(67%)、25例(53%)和166例(60%)。基线脑转移病灶数：1～3处为4例(50%)、13例(35%)、4例(31%)、34例(41%)、51例(38%)、10例(40%)和65例(39%)；4～6处为2例(25%)、12例(32%)、6例(46%)、25例(30%)、43例(32%)、11例(44%)和56例(34%)；7～9处2例(25%)、7例(19%)、3例(23%)、14例(17%)、24例(18%)、2例(8%)和28例(17%)；≥10处为0%、5例(14%)、 0%、10例(12%)、15例(11%)、2例(8%)和17例(10%)；中位数为3 (1～6)处、5 (3～7)处、6 (3～6)处、4 (2～7)、5 (2～7)、4 (2～5)和5 (2～7)。曾接受过放疗为6例(20%)、30例(51%)、12例(43%)、83例(75%)、125例(63%)、23例(49%)和154例(56%)。曾做脑定向放射治疗为2例(7%)、19例(32%)、8例(29%)、59例(53%)、86例(43%)、15例(32%)和103例(37%)。之前接受化疗方案数：未做为29例(97%)2例(41%)、15例(54%)、26例(23%)、65例(33%)、11例(23%)和105例(38%)；1项为1例(3%)、30例(51%)、10例(36%)、43例(39%)、83例(42%)、12例(26%)和96例(35%)；2项为0%、2例(3%)、2例(7%)、26例(23%)、30例(15%)、13例(28%和43例(16%)；3项为0%、3例(5%)、1例(4%)、8例(7%)、12例(6%)、10例(21%)和22例(8%)；≥4项为0%、0%、0%、8 (7%)、8 (4%)、1 (2%)和9 (3%)。之前服ALK或ROS1酪氨酸激酶抑制药治疗方案数：未服为30例(100%)、0%、0%、0%、0%、13例(28%)和43例(16%)；1个为0%、59例(100%)、28例(100%)、0%、87例(44%)、30例(64%)和117例(43%)；2个为0%、0%%、0%、65例(59%)、65例(33%)、2例(4%)和 67例(24%)；3个为0%、 0%、 0%、42例(38%)、42例(21%)、2例(4%)和44例(16%)；≥4个为0%、0%、0%、4例(4%)、4例(2%)、0%和4例(1%)[2-7]。

3.2.2临床疗效评价 ①晚期ALK阳性NSCLC患者总体疗效：A组为原EXP1(n=30)、B组为原EXP2～3A(n=59)、C组为原EXP3B(n=28)、D组为原EXP4～5(n=111)、E组为原(EXP2～5(n=198)。按各组顺次列举如下：完全应答(CR)分别为1例(3%)、1例(2%)、1例(4%)、2例(2%)和4例(2%)；部分应答(PR)为26例(87%)、40例(68%)、8例(29%)、41例(37%)和89例(45%)。病情稳定(SD)为2例(7%)、10例(17%)、10例(36%)、38例(34%)和58例(29%)。疾病客观进展为1例(3%)、6例(10%)、7例(25%)、20例(18%)和33例(17%)；不能确定为 0%、2例(3%)、2例(7%)、10例(9%)和14例(7%)。确认客观应答率(OR=CR+ PR)及95%置信限分别为27例(90.0%)，95%CI=(73.5，97.9) %、41例(69.5%)，95%CI=(56.1，80.8) %、9例(32.1%)， 95%CI=(15.9，52.4) %、43例(38.7%)， CI=(29.6，48.5) %和93例(47.0%)，95%CI=(39.9，54.2) %。首次肿瘤应答中位时间与IQR，分别为1.4个月，IQR=(1.3～2.7)个月、1.4个月，IQR=(1.3～2.6)个月、1.4个月，IQR=(1.4～2.7)个月、1.4个月，IQR=(1.4～2.9)个月和1.4个月，IQR=(1.3～2.7)个月。应答中位持续时间与95%置信限为未公开报道(not reported， NR)，95%CI=(10.0，NR)个月、NR ，95%CI=(11.1，NR)个月、NR，95%CI=(4.1，NR) 个月、95%CI=NR (5.5，NR)个月和NR，95%CI=(11.1，NR)个月。随访期应答中位持续时间与IQR为6.9个月(5.6～12.5)个月、6.9个月(4.2～7.0)个月、7.0个月(5.6～8.3)个月、7.2个月(5.6～9.8) 个月和6.9个月(5.6～8.3)个月[2-7]。

②ALK阳性NSCLC患者颅内转移的疗效。病例数：A组(n=3)、B组(n=23)、C组(n=9)、D组(n=49)和F组(n=81)。完全应答(CR)分别为0%、5例(22%)、1例(11%)、10例(20%)和16例(20%)；部分应答(PR)为2例(67%)、15例(65%)、4例(44%)、16例(33%)和35例(43%)。病情稳定(SD)为1例(33%)、3例(13%)、0%、17例(35%)和20例(25%)。疾病客观进展为0%、0%、3 (33%)、4 (8%)和7 (9%)。不能确定为 0%、0%、1例(11%)、2例(4%)和3例(4%)。确认颅内客观应答率(OR=CR+ PR)及95%置信限分别为2例(66.7%)，95%CI=(9.4，99.2) %、20例(87.0%)，95%CI=(66.4，97.2) %、5例(55.6%)，95%CI=(21.2，86.3) %、26例(53.1%)，95%CI=(38.3-67.5) %和51例(63.0%)，95%CI=(51.5-73.4) %。首次颅内肿瘤应答中位时间与IQR，分别为2.0个月，IQR=(1.2～2.7)个月、1.4个月，IQR=(1.3～1.4)个月、1.4个月，IQR=(1.4～2.6) 个月、1.4个月，IQR=(1.3～3.1)个月和1.4个月，IQR=(1.3～2.7)个月颅内持续应答中位时间与95%置信限为NR，95%CI=(NR，NR)、 NR，95%CI=(8.4，NR)个月、NR，95%CI=(4.1，NR) 个月、14.5个月，95%CI=(6.9～14.5) 个月和14.5，95%CI=(8.4～14.5)个月[2-7]。

③ROS1阳性NSCLC患者的疗效。病例数(n=47)，其中，F1组为经克唑替尼联或不联用化疗治疗过(n=34)， F2组为未经治疗(n=13)。客观应答率(OR)与95%置信限，分别26.5%，95%CI=(56.1，80.8) %和61.5%，95%CI=(33.9，54.2) %。无疾病进展生存期(PFS)与95%置信限，为8.5个月，95%CI=(4.4，18.0) 个月和21个月，95%CI=(4.2，26.7)个月。颅内转移的疗效，基线颅内肿瘤转移的病例数F1组(n=19)，F，2组(n=6)。客观应答率(OR)与95%置信限，分别为52.6%，95%CI=(28.9～75.6)%和 66.7%，95%CI=(22.3～95.7)%[2-7]。

④临床试验结论：劳拉替尼(lorlatinib)对未经接受治疗或接受过克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗，肿瘤已进展的ALK阳性或ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，总体及颅内的应答率显示出有实质性改善，可代表一种有效的治疗选择，用于ALK或ROS1阳性阳性的非小细胞肺癌的患者一线或后续治疗[7]。

3.2临床试验二 临床编号NCT01970865的Ⅰ期临床试验部分，是一项不间断的，首次将劳拉替尼用于人体的开放标签，单一用药、剂量递增、多中心试验，为确定患者剂量受限毒性及为Ⅱ期临床试验建议适用剂量。纳入54例未经接受治疗或接受过克唑替尼及第二代ALK酪氨酸激酶抑制药治疗，肿瘤已进展的NSCLC患者，其中，ALK阳性41例(75.9%)，ROS1阳性12例(22.2%)，另有1例(1.9%)ALK或ROS1状态未定。起始剂量为劳拉替尼10 mg，每天一次，一个疗程21 d，随后劳拉替尼剂量递增为10，25，50，75，100，150，200，250，300和 400 mg，每天服药一次，每个剂量组≥3例患者。在200 mg剂量组出现剂量限制毒性，在第1疗程中，患者未服用完16 d剂量，已出现2级神经认知不良反应事件，包括言语表达困难和精神状态减缓。故确定≥200 mg为受限剂量。按毒性受限剂量的≤0.33作为推荐剂量，重新以口服劳拉替尼100 mg，每天一次，评估53例NSCLC患者，其中41例ALK阳性NSCLC患者达到客观应答率(OR)为19例(46.3%)，95%CI=(31，63)%；对于26例接受过≥两中酪氨酸激酶抑制药治疗的患者，OR为11例(42.3%)，95%CI=(23，63)%。12例ROS1阳性患者中，包括7例经克唑替尼治疗过的患者，OR为6例(50.0%)，95%CI=(21，79)故建议2期临床采用口服劳拉替尼100 mg，qd[2，5-6,8]。

4 不良反应概况

公司提供可评价劳拉替尼临床试验不良反应仅2份报告，累计329病例，其中，Ⅰ期临床试验剂量递增试验，纳入54例，筛选不能耐受剂量的不良反应，为Ⅱ期临床试验推荐适宜的服药剂量，Ⅱ期临床试验纳入275例，为评价晚期或转移性 ALK阳性和(或)ROS1阳性NSCLC患者的临床疗效，因试验条件各异，患者罹患NSCLC的基线特征各不相同，只能分别列举每项试验所发生的不良反应[2，5-8]。

4.1临床试验一 可评价的病例数275例，最常见的、与治疗相关的不良反应事件是高胆固醇血症(224例，81.5%)，其次是高三酰甘油血症(166例，60.4%)。与治疗相关的严重不良反应事件19例(7.0%)，7例(2.5%)永久终止服药，未报告死亡病例。≥2.0%不良反应按1～2级、3级和4级不良反应事件顺次列举如下：高胆固醇血症分别为181例(65.8.%)、39例(14.2%)和4例(1.4%)；高三酰甘油血症为123例(44.7%)、36例(13.1%)和7例(2.5%)；水肿为113 (41.1%)、6 (2.2%)和0%；外周神经病变为77例(28.0%)、5例(1.8%)和0%；体质量增加为45例(16.4%)、5例(1.8%)和0%；影响认知为46例(16.7%)、3例(1.1%)和0%；影响情绪为39例(14.2%)、2例(0.7%)和0%；疲乏为35例(12.7%)、1例(0.4%)和0%；腹泻为28例(10.2%)、1例(0.4%)和0%；关节痛为28例(10.2%)、0%和0%；AST升高为27 (9.8%)、1例(0.4%)和0%；眩晕为23例(8.4%)、2例(0.7%)和0%；ALT升高为22例(8.0%)、2例(0.7%)和0%；影响语言表达为19例(6.9%)、1例(0.4%)和0%；脂肪酶升高为10例(3.6%)、7例(2.5%)和1例(0.4%)；贫血为13例(4.7%)、2例(0.7%)和0%；淀粉酶升高为12例(4.4%)、2例(0.7%)和0%；贫血为13例(4.7%)、1例(0.4%)和0%；呕吐为11例(4.0%)、1例(0.4%)和0%；呼吸困难为8例 (3%) 1例(0.4%)和0%；高血压为4例(1.5%)、4例(1.5%)和0%；射血分数降低例为5例(1.8%)、1例(0.4%)和0%；高血糖症为4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%；局部水肿为4例(1.5%)、2例(0.7%)和0%[5-7]。

4.2临床试验二 可评价的病例数54例，发生≥2.0%不良反应按1～2级和3级顺次列举如下：高胆固醇血症分别为32例(59.3%)和5例(9.3%)；高三酰甘油血症为18例(33.3%)和3例(5.6%)；外周水肿为21例(38.9%)和0%；外周神经病变为21例(38.9%)和0%；影响认知为12例(22.2%)和1例(1.9%)，影响语言表达为10例(18.5%)和0%；脂肪酶升高为7例(13.0%)和2例(3.7%)；体质量增加为6例(11.1%)和(5.6%)；疲乏8例 (14.8%)和0%；影响情绪为8例(14.8%)和0%；淀粉酶高为7例(13.0%)和0%；AST升高为6例(11.1%)和1例 (2%)，便秘为7例(13.0%)和0%；耳鸣为7例(13.0%)和0%；视觉障碍为7例 (13.0%)和0%；水肿为6例(11.1%)和0%；恶心为6例(11.1%)和0%[2，5-6，8]。

5 适应证

劳拉替尼片剂适于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性NSCLC，并经过克唑替尼和至少其他治疗肿瘤转移的ALK抑制药或首先使用盐酸阿来替尼(alectinib)或塞瑞替尼(ceritinib)治疗肿瘤转移性疾病后出现疾病进展的(NSCLC)。本适应证是根据临床试验研究获得的患者对肿瘤的应答率和应答的持续时间而加速审批上市的；此适应证后继批准有待于验证性临床试验研究的获益验证和描述[2-5]。

6 剂量与服法[2-5]

6.1剂型与规格 劳拉替尼的制剂是薄膜包衣片，有2种规格，分别含无水劳拉替尼25或100 mg[2-5]。

6.2推荐剂量与用法[2-5]

6.2.1一般患者 每天一次，口服劳拉替尼片100 mg，是否与食物同服均可，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止。药片应整片吞服，不可咀嚼、压碎或劈开服用。若片剂破损、破裂或其他原因不完整，不能吞服。服药应在每日同一时间服用，若丢失一次剂量，除非在次日服下一次剂量的4 h内摄取丢失的剂量，不允许在同一天时间内服2次剂量。服药后发生呕吐时，不能追加服药剂量，需按服药时间表服下一次剂量[2-5]。

6.2.2因不良反应调整剂量 首次减少剂量为口服劳拉替尼75 mg，qd；第二次减少剂量为口服劳拉替尼50 mg，qd；若患者不能耐受劳拉替尼50 mg，qd，将永久停止服药[2-5]。

6.2.3因中枢神经系统(CNS)不良反应调整剂量 1级不良反应，继续服同剂量或暂停服药，直至恢复至基线，在同样剂量或下降一级剂量，恢复治疗；2级或3级不良反应，暂停服药，直至恢复0级或1级不良反应，下降一级剂量恢复治疗；4级不良反应，将永久停止服药[2-5]。

6.2.4因高脂血症调整剂量 4级高胆固醇血症或4级高三酰甘油血症，暂停服药，直至恢复至基线或≤2级，在同一剂量恢复治疗；若严重的高胆固醇血症和(或)高三酰甘油血症复发，下降一级剂量恢复治疗[[2-5]。

6.2.5因房室传导阻滞调整剂量 2级房室传导阻滞，暂停服药直至PR间期≤200 ms，在下降一级剂量恢复治疗。首次发生完全房室传导阻滞，暂停服药直至安装心脏起搏器或PR间期≤200 ms，若安装心脏起搏器，在同一剂量恢复治疗，不装心脏起搏器，在下降一级剂量恢复治疗。完全房室传导阻滞复发，安装心脏起搏器或永久终止服药[2-5]。

6.2.6因间质性肺病(ILD)调整剂量 任何级别的ILD，永久终止服药。

6.2.7因其他不良反应调整剂量 1级或2级不良反应，在同一剂量或下降一级剂量继续治疗；3级或4级不良反应，暂停服药，直至症状缓解至≤2级或基线，在下降一级剂量恢复治疗[2-5]。

7 用药注意事项与警示

7.1与强CYP3A诱导药联用将有严重肝毒性的风险 12例健康受试者接受单次服劳拉替尼，同时多次每天联用强CYP3A诱导药利福平(rifampin)，其中，10例(83.3%)受试者出现严重肝毒性；6例(50.0%)发生4级ALT或AST升高，4例(33.3%)3级ALT或AST升高，1例(8.3.%)2级ALT或AST升高。ALT或AST升高在3d 内出现，恢复至正常范围的中位时间为15 d，范围(7～34 d)；3级或4级ALT或AST升高在中位时间18 d，2级LT或AST升高在中位时间7 d恢复至正常范围。患者服劳拉替尼联用强CYP3A诱导药，开始服劳拉替尼之前，需在停服强CYP3A诱导药3个血浆半衰期之后。应避免劳拉替尼与中等CYP3A诱导药联用，若不可避免，开始服劳拉替尼之后48 h，监控AST、ALT和胆红素；并在开始服药 第一周至少检测3次。取决于每种药物的相对重要性，若肝毒性持续≥2级，应停服劳拉替尼或CYP3A诱导药[2-5]。

7.2中枢神经系统(CNS)广泛的不良反应 患者接受劳拉替尼时会发生广泛的CNS不良反应。包括癫发作、幻觉、认知功能改变、有自杀意念的情绪、影响语言表达功能和精神状态及睡眠等。代号B7461001的临床试验，332例患者接受劳拉替尼任何剂量， 179例(53.9%)出现CNS不良反应，其中96例(28.9%)认知功能变化，7例(2.1%)为3级或4级严重病例；80例(24.1%)有情绪影响，8例(2.4%)严重病例；46例(13.9%)影响说话功能为，1例(0.3%)严重病例；23例(6.9%)产生幻觉，2例(0.6%)严重病例；7例(2.1%)心理状态改变，6例(1.8%)严重病例；癫发作10例(3.0%)。CNS不良反应可能与其他功能合并出现，如影响睡眠33例(9.9%)。首次出现任何CNS不良反应的中位时间为1 d～1.7年。5例(1.5%)患者需永久终止服劳拉替尼，30例(9.0%)患者暂时停药，27例(8.1%)减少服药剂量[2-5]。

7.3高脂血症 患者接受劳拉替尼治疗出现血清胆固醇和三酰甘油升高。代号为B7461001的试验研究，332例患者发生3级或4级总胆固醇升高。56例(16.9%)3级或4级三酰甘油升高，发生高胆固醇血症和高三酰甘油血症的中位时间约15 d。23例(6.9%)患者需暂时停药，10例(3.0%)患者需减少服药剂量，266例(80.1%)患者开始服降脂药物，开始服药或增加服药剂量在不良反应出现的中位时间21 d。服劳拉替尼之前及服药后第1和第2个月及此后应定期监控血浆胆固醇和三酰甘油。首次出现不良反应可暂停和恢复同一剂量；不良反应复发根据其严重性可恢复同一剂量或减少剂量[2-5]。

7.4房室传导阻滞 代号B7461001试验研究，295例心电图基线正常患者接受劳拉替尼100 mg，qd，可能出现PR期间延长和房室传导阻滞。3例患者(1.0%)有房室传导阻滞，1例(0.3%)为3级房室传导阻滞，需安装起搏器。开始服劳拉替尼前及服药后应定期监控心电图，已安装起搏器的患者出现房室传导阻滞可减少剂量或同一剂量暂停和恢复治疗，未安装起搏器的患者，发生房室传导阻滞复发，应永久停止用药[2-5]。

7.5间质性肺病与肺炎 代号B7461001的试验研究显示，5例患者(1.5%)接受任何剂量的劳拉替尼治疗，发生严重或威胁生命的间质性肺病(ILD)与肺炎，其中，4例(1.2%)患者为3级或4级，1例(0.3%)终止用药。任何患者呈现ILD与肺炎指示性的呼吸症状恶化，如呼吸困难、咳嗽和发热症状，应立即调查是否为ILD与肺炎，对怀疑ILD与肺炎的患者应立即暂停服药，严重病例永久终止服药[2-5]。

7.6胚胎-胎儿毒性 根据动物试验和作用机制的研究，妊娠妇女服劳拉替尼对胎儿有伤害。孕大鼠和孕兔在器官形成期喂饲劳拉替尼100 mg，qd，按体表面积估算AUC，其药物接触量小于等于人用推荐剂量，其胚胎出现畸形，植入后丢失率增加及流产。应告知妊娠妇女，劳拉替尼对胎儿有潜在的危害；对有生育潜力的女性，服劳拉替尼治疗期间及末次剂量后至少6个月使用非激素避孕药，因劳拉替尼可使激素避孕药失效；有生育潜能的男性，在女性伴侣治疗期间及末次剂量后至少3个月服用有效的避孕药[2-5]。

7.7哺乳期妇女用药 尚无数据表明劳拉替尼及其代谢物存在于人及动物的乳汁中，影响喂养婴儿及动物幼崽或乳汁的分泌。鉴于劳拉替尼潜在的严重不良反应，指导妇女在治疗期间及服末次剂量后7 d 不哺乳喂养婴儿[2-5。

7.8老年患者用药 代号B7461001试验研究，有295例患者接受劳拉替尼100 mg，每天一次，其中，有53例(18.0%)年龄≥65岁，虽然数据有限，但与较年轻的患者比较，其安全性和有效性并无临床重大差异[2-5]。

7.9儿科患者用药 尚未对儿科患者服用劳拉替尼的安全性和有效性进行评价，暂不推荐用药[2-5]。

7.10肝损伤患者用药 轻度肝损伤患者(总胆红素≤ULN，AST>ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN，AST为任意值)无需调整劳拉替尼的推荐剂量；中至严重肝损伤患者推荐剂量尚未确定[2-5]。

7.11肾损伤患者用药 轻或中度肾损伤患者，肌酐清除率Cockcroft-Gault估算CLcr=30～8 mL·(min)-1无需调整劳拉替尼剂量，严重肾损伤患者推荐剂量尚未确定[2-5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA对劳拉替尼及其制剂排他性保护期至2023年11月2日期满，给予劳拉替尼片剂罕用药的认定，用于治疗既往接受过至少一种ALK抑制药治疗，但病情继续进展的ALK阳性转移性NSCLC患者，其排他性保护期至2025年11月2日期满。研发公司在美国申请劳拉替尼品种专利US8680111和US9133215已授权，专利保护期至2033年3月5日期满，相应中国专利CN104169286也已授权，专利期至2033年2月20日期满。辉瑞制药有限公司分别于2017年3月9日和2018年8月13日向国家药品监督管理局提出申请Lorlatinib片进口注册证，经国家药品审评中心审核，已批准临床验证。该公司拟在中国开展2项临床试验。登记号CTR20181867为Lorlatinib治疗局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌Ⅱ期研究。计划招募100例中国病例，评估Lorlatinib(PF-06463922)单药治疗局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌对中国患者的疗效和安全性。登记号CTR20171624为比较 Lorlatinib单药治疗和克唑替尼单药治疗用于晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌患者一线治疗的Ⅲ期、随机、开放性研究。系跨国多中心临床试验，计划招募计划招募280例，其中，中国20病例。目的在于对未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC 患者证明Lorlatinib单药治疗在延长无疾病进展生存期(PFS)方面优于克唑替尼单药治疗。笔者尚未查阅到国内药企仿制该品种的研究进展，已有某些高等院校申请多份制备工艺专利，尚在实审中。