仿制药质量和疗效一致性评价思考

曾俊芬，宋金春

(武汉大学人民医院药学部，武汉 430060)

仿制药是与已上市原研药品安全、质量和疗效一致的药品。美国食品药品管理局(FDA)定义为：仿制药或称非专利药，是指在剂型、安全性、规格、给药途径、质量、性能特征及适应证等方面与已上市品牌药相同的药品。原研药生产成本高，价格昂贵，通过仿制药对原研药的临床替代，是有效缓解医保基金支出增长压力并降低百姓用药负担的方法之一。国际上很多国家都在力推仿制药的使用，甚至部分国家和地区将仿制药作为临床首选。我国是仿制药大国，截至2017年11月底，全国有4376家药品生产企业，生产的药品95%以上为仿制药。

2012 年，国务院发布《国家药品安全“十二五”规划》重要任务，要求全面提高中国仿制药质量，对2007年以前批准的仿制药品分期分批地进行质量一致性评价[1]。2016年发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》中明确提出，国家基本药物目录中2007年10月1日前批准上市的化学药品口服固体制剂应在2018年底完成一致性评价[2]。2018 年颁布《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，明确提出“促进仿制药研发，提升仿制药质量疗效，提高药品供应保障能力，更好地满足临床用药及公共卫生安全需求，加快我国由制药大国向制药强国跨越”[3]。这些政策督促仿制药质量一致性评价研究工作迅速推进，也是持续提高药品质量的有效手段。对提升制药行业整体质量水平，促进生产结构调整，提升我国仿制药品生产企业的竞争力、保障公众用药安全以及降低医疗费用具有重要意义。

1 我国应大力开展仿制药一致性评价

1.1我国仿制药现状 我国现代制药工业起步晚，基础差，创新能力弱。国内企业研制的新化学药品或生物制品，大多是在国外已上市原研药品基础上模仿、修饰。2001—2016年美国批准上市新药433个，而同期在中国上市的只有133个。近10年在我国上市的29个典型新药，上市时间比欧美晚5～7年。进口新药少会导致通过互联网购买或携带入境药品现象越来越多，不仅增加患者用药成本，且存在诸多用药安全隐患，仿制药上市将有效缓解这一现象。

早期我国批准上市的部分药品安全性、有效性基础研究薄弱。少数生产企业偷工减料，擅自改变生产工艺，严重影响药品安全性和有效性，仿制药不能满足患者需求，也不能达到对原研药的临床替代。2016年发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确提出，国家基本药物目录中2007年10月1日前批准上市的化学药品口服固体制剂需进行一致性评价。据统计，首批需要开展一致性评价的289个品种涉及17 740个批准文号或注册证号，1817家国内药品生产企业和42 家进口药品企业[2]。

1.2我国仿制药一致性评价体系的发展 仿制药一致性评价是指仿制药按与原研药品质量和疗效一致的原则进行质量评价。既往的口服类固体制剂主要以体外溶出曲线为评价方法，但药物在体外的溶出曲线并不能代表临床等效。原国家食品药品监督管理总局(CFDA)在2016年发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》公告中指出，除符合豁免生物等效性试验原则的品种，药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验方法进行一致性评价。因为大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定比例关系，因此可以通过测定血液循环中药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药动学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂质量[4]。由此仿制药质量和疗效一致性评价从过去的强调体外溶出曲线一致性评价，转为强调生物等效性一致性评价。生物等效性一致性评价能检测出国产药、仿制药与进口药、原研药的疗效区别，进而对国产药、仿制药的药物疗效起促进作用。

过去我国仿制药的参比制剂以“企业自主申请-专家评估-行政批准”的方式产生[5]，往往采用以仿制药为参比制剂的仿制，其实意味着离原研药标准渐行渐远。2016年CFDA发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》[4]中明确了参比制剂的选择原则：首选国内上市的原研药品，其次选择国内上市国际公认的同种药物，后选欧美日上市并被列为参比制剂的药品。一个合格的仿制药，既要证明其与参比制剂具有相同的活性成分、剂型、规格以及在相同条件下使用的给药途径，还需要证明与参比制剂生物等效，即在药物活性成分的吸收速率和吸收程度上没有显著差异。所以，证明生物等效性对仿制药的开发至关重要。

从CFDA乃至国务院办公厅推进仿制药一致性评价工作，一系列配套政策密集发布。与此同时，仿制药一致性评价方法也从强调体外溶出曲线转变为强调生物等效试验，且仿制药必须与指定的参比制剂药学等效(PE)和生物等效(BE)，以避免仿制过程中的质量误差传递。由此，我国仿制药一致性评价体系正逐渐走向科学化、规范化。

2 仿制药在临床疗效上是否与原研药一致

2.1生物等效不代表临床疗效等效 根据我国法规规定，仿制药需要进行生物等效性临床试验，考察仿制药和原研药在吸收速率和吸收程度之间的差异。BE主要参数为血药浓度-时间曲线下面积(AUC)、血药浓度达峰时间(Tmax)和血浆药物峰浓度(Cmax)。其中AUC反映药物吸收程度。后两者则反映药物制剂吸收、分布、代谢和排泄情况。试验对象一般是健康受试者，分别服用参比制剂和仿制药，在规定的时间节点检测血药浓度等各种参数，通过对比二者曲线等药动学指标进行评价。一致性评价的基础是假设健康人群服用药物的研究数据等同于真实世界患者的药物使用情况，在大多数常规情况下，通过一致性评价的仿制药在质量和疗效上可以替代原研药使用。但不可否认，在临床试验中，有部分仿制药和原研药之间，与其他厂家的仿制药之间，乃至同厂家不同批次之间都存在着疗效和安全性方面的差异。

生物等效不等同于临床治疗等效，治疗等效则需要临床进一步对比研究以获得可靠数据。作为新药的原研药品，在上市前需要经过Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，以及上市后更广泛的Ⅳ期观察，有一定的临床数据基础。而仿制药在上市前缺乏足够有力的临床数据，导致部分仿制药与原研药在临床疗效方面存在差别。

2.2影响临床疗效的因素 影响药物疗效的因素很多，制剂学因素、药品生产质量管理规范(GMP)与药品质量、受试人群、患者个体差异等多种因素均可影响药物的最终临床疗效。

制剂是影响药品的核心因素，药物原料、辅料、溶出度、制备工艺、制药设备等均会影响药物最终临床疗效。药物晶型、旋光度、有关物质是影响药物原料的主要因素。不同晶型药物的理化性质有很大差异，特别是药物的稳定性、溶解度、溶出速度、吸收与生物利用度；大部分旋光异构体药物的药理作用相似，但作用强度有明显差别，代谢也有差别，从而影响药物体内过程、作用时间和强度；有关物质是原料药合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物、降解产物及有关杂质等，它们会降低药物疗效，影响药物稳定性，有的甚至对人体有害或产生其他不良反应；辅料、制备工艺和制药设备等因素也会影响药物质量。

药物的疗效和血液中药物浓度并不完全相关。如绝大多数阿卡波糖不会进入血液，只在肠道起作用，检测血液中阿卡波糖浓度并不能反映药物疗效[6]。

仿制药以健康受试者为研究对象进行生物等效性研究，生物等效性实验人数一般为18～24人，由于人数较少，容易受到个体差异和其他因素干扰，在这些人群中等效也不能代表在所有人群中都等效。老年人、儿童、孕妇、患者等特殊人群的生理特征和正常人群有区别，仿制药的药动学数据不一定适用于这些人群。对于老年人来说，随着年龄增长，胃肠道功能减退，胃酸缺乏者比例增加，若仿制药不能保证在多种pH值和胃肠功能条件下释放和溶出相似，则药物口服后吸收和生物利用度与年轻人会产生较大差异，临床疗效必然不同[7]。对于特殊人群，如器官移植患者、有并发症的患者以及多种药物联合应用的患者，其药动学数据也可能与健康受试者存在偏差。日本学者发现，与麦考酚酸吗乙酯原研药一致性评价等效的仿制药，并不能达到原研药相同的治疗效果。患者使用该仿制药，需进行严密的医学监护[8]。

2.3生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法 按照世界卫生组织(WHO)要求，仿制药与原研药之间的等效性可以分成3类：首先是体外药物等效，主要是药品质量标准的一致性检验，仿制药产品须和原研药具有相同活性成分、相同剂型及给药途径、配方中活性成分相同及符合相同的药典标准(如强度、纯度、质量等)；其次是生物等效，主要通过药动学试验、临床比较研究等证明在相同的条件，药物吸收的速率和程度上无显著差异；最后要求是治疗等效性(therapeutic equivalence，TE)，仿制药与原研药具有药物等效性、生物等效性，且患者使用时与原研药具有相同的临床效果和安全性，才能被认为具有临床治疗等效。

通过一致性评价的仿制药与原研药比较，二者体外药学及生物等效。虽然仿制药临床试验数据基础较原研药薄弱，但仿制药可以借用原研药数据、知识进行审评，通过对比可以发现仿制药的一些问题，保障仿制药质量。仿制药进行生物等效性研究且技术审评时结果被认可，无需再进行大量临床试验，缩短了仿制药生产时间，降低了药品生产成本，能有效控制医疗费用不断上涨，降低患者经济负担的目的，目前生物等效研究是证实两个制剂治疗等效性最合适的办法[9]，仿制药生物等效性研究依然是仿制药能否在临床上替代价格昂贵的原研药的关键[10]。美国Hatch-Waxman法案规定，允许仿制药的申报基于FDA已经通过并公布的原研药的安全性和有效性数据以及通过药效研究实施方案所进行的审评和批准，无需提交全面的临床研究资料，只需证明部分仿制药与原研药具有生物等效性即可，从而大大节省仿制药成本，对仿制药行业产生深远影响。我国现阶段一致性评价对仿制药的要求是“明确仿制药定义及参比制剂的规定，将生物等效性试验作为评价的主要手段和方法”[11]。生物等效性研究是仿制药疗效一致性评价的重要组成部分，是证明仿制药和参比制剂在人体内具有相同吸收速度和程度的方法。当药学等效的两种药品，其生物等效性试验结果的差异在可接受的范围内时，这两种药品制剂可以被认为疗效等效[12]。

3 仿制药替代原研药使用的弊与利

3.1仿制药及原研药的选择 在原研药及仿制药的选择使用上，医生、药师及患者都有发言权。2014年，丁香园对两千多名医生和药师进行了调查，有87.5%参与者认为进口药质量更好。为患者开具处方药时，79.2%(医生)倾向于选择进口药[13]，但81.6%(大部分医生)实际开具处方时依然会将患者的经济能力作为主要因素考虑。有多年从医经验、接受更多教育的医生往往更不愿意开具仿制药处方[14]，尤其在使用他汀类药物时，医生更愿意使用原研药而不是仿制药[15]。

相当长时期内，我国无论医生还是患者，均对其持怀疑态度。但是现在对仿制药的认识已发生变化，仿制药并不等于价廉质次，更不是山寨药，合格的仿制药绝对不是简单地把原研药拿来复制，很多仿制药已经通过一致性评价，药学特性及临床疗效得到认可。一项针对2008—2018年硫酸氢氯吡格雷片仿制药对比原研药治疗冠心病的疗效、安全性与经济性的系统评价结果显示，硫酸氢氯吡格雷片仿制药与原研药的疗效、安全性相当，且仿制药具有明显经济学优势[16]，这项调查说明硫酸氢氯吡格雷片仿制药在疗效和安全性上已得到证明。

以生物等效已经被证明的仿制药替换原研药时，仍需特别谨慎，充分考虑潜在危险。如治疗窗窄的药物在换药时应密切监测患者换药后反应，及时调整用药方案。有时由于治疗窗窄的仿制药物使用不当导致疗效差，会使医师和患者误认为是仿制药疗效不佳所致。如急危疾病患者使用原研药或仿制药需要高度重视，应权衡利弊，综合考虑。

3.2仿制药的优势 原研药开发成本高，开发时间较长，开发成本巨大。有数据显示，原研药平均研发成本28亿美元，开发周期约10年。与原研药相比，仿制药具有开发成本低、开发时间短、开发风险低等优势[17]。由于仿制药无需花费原研药上市前期的相关研发及临床试验费用，很大程度上可降低药品费用的支出。

在监管机制强制要求下，市场中第一个仿制药即首仿药品的价格最高，后续的仿制药包括同品或同类药，价格会进一步降低。2018年12月，国家医保局组织的“4+7”城市药品集中采购，在4 个直辖市和7个省会级城市对31种产品实行国家集中采购试点。这 31 个品种都已通过仿制药品质量和疗效一致性评价，质量与原研药品一致。制药企业一旦中选，就独享这‘4+7’地区60%～70%的市场份额，采购量之大足以换取价格的优惠。国家统一采购后医疗机构必须优先使用集中采购中选的品种，通过市场竞争，从多家企业中选择价格合理的中标企业，形成仿制药品的降价趋势。最终这次集中采购25个药品价格平均降幅达52%，降幅最大达96%。这项政策可以产生多重效应，一是促进仿制药品的质量提高；二是意味着仿制药企业的薄利时代即将来临，药品降价后减轻了患者的经济负担和医疗保险基金的压力，为创新药品的使用提供了更多的医疗保险资金。

4 结束语

仿制药一致性评价有助于优化我国医药产业竞争格局，提升我国仿制药国际竞争力，对制药行业产生巨大影响。可提升我国医药行业整体水平，推动医药产业国际化。

仿制药要赢得临床医生、药师、患者的信任，是一个长期的过程。真正提高仿制药竞争力，需要药品生产企业保证仿制药质量，严格执行生物等效性标准，使仿制药品疗效等同于相应原研药[18-19]。

政府需要保证公众基本用药需求，重点关注本非短缺品种是否会在一致性评价之后出现短缺，原本短缺品种的短缺程度是否会在一致性评价之后加剧，部分品种是否会面临无药可用等问题。同时药品生产企业即使仿制药通过了一致性评价，也绝非一劳永逸，还需长期严格控制药品质量，否则可能出现不同生产批次的质量不同。企业还有责任持续地监测质量和不良反应，发现问题，不断提高仿制药品质量与水平，真正造福百姓。