巨幼细胞贫血与骨髓增生异常综合征鉴别浅析

黄 锐 向 伟 刘 丽

贵州省铜仁市人民医院 554300

MA是机体缺乏维生素B12(VitB12)或(和)叶酸(FA)导致脱氧核糖核酸(DNA)合成障碍的疾病；MDS是一种克隆性造血干细胞疾病。MA与MDS作为临床上较常见的贫血性疾病，不论是血常规、骨髓形态学、实验室检查均有相似的特点，部分医院不能开展染色体核型分析、流式细胞学等检查，导致MA和MDS早期诊断较困难，进而延误治疗时机。如何有效鉴别诊断MA和MDS成为临床关注的重点内容，为此笔者从既往研究中总结出两种疾病检查特点，叙述如下。

1 血常规及外周血涂片

在血液系统疾病中可通过血常规大致判断贫血性疾病类型，需要通过分析红细胞参数如MCV、RDW、MCH、MCHC等，利用MCV及RDW对贫血的分类有较高的实用价值并直接反映出贫血的病因[1]。MCV是指每个红细胞的平均体积，对红细胞体积的总体改变较为敏感，RDW反映红细胞体积大小离散状态，其升高表示红细胞大小不一，差异增大。MA、MDS均属于大细胞性贫血， MA表现为大细胞不均一性贫血即MCV、RDW 均增高。而MDS是造血干细胞的获得性克隆性疾病，红系类巨幼样变，表现为大细胞均一性贫血，即MCV增大，RDW 正常,与MA相比，MCV要远小于MA；研究表明在MA及MDS中，前者MCV及RDW-CV远高于后者[2]。学者发现[3]，MA患者的MCH、MCHC较MDS明显增高，因此结合MCV、RDW、MCH、MCHC可进一步提高两者诊断率，在MA与MDS鉴别诊断中起重要作用。如患者MCV(>124fl)、MCHC明显增高，RDW-CV增高，结合外周血涂片可见卵圆形大红细胞及中性粒细胞多分叶现象时，多考虑MA，其机制为MA缺乏FA和(或)VitB12对细胞 DNA合成产生不良影响，并影响到RNA合成，使细胞核成熟对比质成熟出现落后现象，核成熟发生延迟导致细胞在分裂前胞浆大量积累，由此导致大红细胞出现异常，主要表现为MCV、RDW均上升[4]。

2 骨髓形态学

骨髓形态学作为血液系统疾病诊断的基本检查，在血液病中又占有重要地位，但在许多疾病中仍然存在鉴别难的处境，如MA和MDS均有巨幼样变及病态造血，在骨髓形态学上很难区分。各种血液系统疾病在骨髓形态学上有所不同，均有其特点，而MA与MDS骨髓象相比既有共性，亦有特性，需要在检验中抓住其特点。MDS主要表现为病态造血，而MA侧重点在于红系巨幼样变。红细胞系病态造血主要表现在核的改变，包括奇数核、核碎裂、核出芽、核间桥、多核及巨幼变。MDS的红系病态变化阳性率较MA高，若红细胞外形呈多边形，质染色不均，核多为奇数个，提示MDS可能性较大；MA则是以巨幼变为其特征，表现为核幼浆老，染色质呈疏松、均匀，胞质十分丰富，边缘可呈花边样，而奇数多个核现象较罕见；并且MDS属于类巨幼样变与MA存在差异，胞体较小，核浆比相对较高，此可作为鉴别诊断有意义的一个参数。研究表明MA 的幼红细胞巨幼变比MDS更明显[5]。粒细胞系骨髓原始病态造血表现为核质发育不平行、巨型变、双核、畸形核、环形核、嗜天青颗粒粗大、中性颗粒减少或缺如、假性Pelger-Huёt畸形等。研究表明，对MDS粒系病态表现显著高于MA组[6]，而巨幼变化不典型，可见假性Pelger-Huёt畸形，其染色质相对浓集；MA时粒系巨幼变化典型、明显，染色质呈疏松网状，其中巨中、晚幼粒及杆状核常见，其病态变化多以核分叶过多形式出现，不见Pelger-Huёt畸形。在巨核系中，MDS患者有淋巴样小巨核细胞，并有血小板越期成熟现象；而MA则未见淋巴样小巨核细胞，而较常见变性的多个小圆核巨核细胞，故MDS与MA鉴别诊断，以可见淋巴样小巨核细胞具有诊断意义。

在骨髓化学染色中能鉴别MA与MDS的染色以糖原染色(PAS)具有重要意义，在正常人中，有核红细胞及红细胞均呈阴性。在红血病、红白血病、骨髓增生异常综合征中有核红细胞呈阳性，但在巨幼细胞性贫血、缺铁性贫血中有核红细胞常呈阴性，故PAS可鉴别MA及MDS。研究证实[7]，MA中巨幼红细胞糖原染色阴性，而MDS通常呈阳性，故PAS染色阳性可作为MA与MDS鉴别的重点。

MA与MDS临床表现和细胞形态学有很多共同点，特别对于早期无明显病态造血或只有一系病态造血的不典型MDS患者仅从血象、骨髓形态学等传统实验室检查很难与MA鉴别诊断，故需进一步行其他实验室检查。

3 生化检查

在MA及MDS实验室检查中均可以检测到血清乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸酶(HBDH)、叶酸(FA)、维生素B12(VitB12)、同型半胱氨酸(Hcy)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)、血清铁蛋白(SF)水平升高，但在这两种疾病中升高水平完全不同，因此在鉴别MA及MDS中具有一定的指导意义。

乳酸脱氢酶增高见于全身各个系统疾病，在血液系统疾病中，巨幼细胞贫血存在红细胞破坏，因红细胞内LDH含量高，而HBDH活性代表乳酸脱氢酶活性，故LDH升高时伴随HBDH升高。目前发现有5种同工酶，存在于人体组织器官，如肝、肾、心肌、骨髓、红细胞等。MA是体内缺乏FA和VitB12导致红细胞巨幼样变，引起红细胞在骨髓中破坏(原位溶血)，因幼红细胞胞质内的LDH水平较正常红细胞高，而且各阶段巨幼红细胞和大红细胞生存期较正常红细胞大为缩短，故MA患者血清LDH水平升高，特别是LDH1和LDH2(来自幼红细胞)水平升高[8]；而MDS因存在多种细胞代谢酶异常[9]以及其细胞凋亡过程中产生多种异常酶的可能性有一定的关联，从而导致LDH升高[10]，这可能是MA患者LDH高于MDS的重要原因。许晓强研究发现[11]，初诊MA组血清LDH、HBDH水平明显高于MDS组，治疗后MA组LDH、HBDH较治疗前明显下降，而MDS组治疗前后水平无明显下降，提示初诊MA、MDS患者LDH、HBDH升高，经治疗后LDH、HBDH水平下降，对MA、MDS诊断有临床指导意义。

通常来说MA患者血清FA和VitB12水平降低，MDS不存在以上两种维生素缺乏，而这两类维生素的作用均在细胞内，而不是血浆中，MA患者中也有血清FA和VitB12在正常范围的，故单纯血清FA和VitB12水平测定不能作为FA和VitB12缺乏的诊断，最能反映体内FA缺乏是测定红细胞内FA降低，提示在鉴别MA与MDS时，FA和VitB12只能起到一定辅助作用，需结合其他指标进一步明确。

Hcy是机体蛋白质代谢时合成的含硫氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物，体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。正常情况下，它在人体血液中含量很低，由于MA患者体内缺乏FA和(或)VitB12，而FA和VitB12是Hcy再甲基化的辅酶，故导致MA患者体内Hcy堆积，造成高Hcy血症。

胆红素是血液循环中衰老红细胞在肝、脾及骨髓的单核—巨噬细胞系统中分解和破坏的产物，胆红素分为直接胆红素及间接胆红素，根据总胆红素升高程度及直接胆红素/总胆红素比值分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸。在血液系统疾病中，溶血性贫血、MA、MDS、环形铁粒幼细胞性贫血可引起溶血性黄疸、间接胆红素升高，这些疾病引起间接胆红素升高的机制不清。研究推测MA患者总胆红素、间接胆红素升高可能与MCV超过一定的临界值后红细胞通过直径较小的脾窦时，存在其中的单核巨噬系统激活，破坏大量异常红细胞所致。王伟伟研究发现[12]，TBIL、IBIL、Hcy在MA组明显高于MDS组。

血清铁蛋白储存于肝、脾、骨髓的单核—巨噬细胞系统，对体内铁的转运、储存及铁代谢具有重要的作用，是铁的主要储存形式。其水平降低是诊断缺铁性贫血可靠及敏感的指标，临床工作中血清铁蛋白增高更为常见。其增高机制包括各种疾病或反复输血引起体内储存铁增加；肿瘤、炎症、风湿性疾病等合成铁蛋白增加；组织释放铁增加，慢性肝病，肝坏死；贫血、溶血性贫血等。各种慢性溶血性贫血可因红细胞破坏，血红蛋白中的铁释放并蓄积于体内，导致SF升高，MA及MDS属于原位溶血。程治军等发现[13]，MA患者血清铁水平可轻度增高，而MDS患者SF水平升高较MA明显，其机制可能为MA患者骨髓细胞增生紊乱，发育过程中出现核浆发育不平衡，红细胞出现巨幼样变，发生原位溶血，导致铁的利用障碍；而MDS属于造血干细胞恶性克隆性疾病，恶性肿瘤细胞合成SF增加或存在清除障碍所致。

4 治疗

MA患者主要为缺乏FA和(或)VitB12，补充造血原料后有效，而MDS无FA及VitB12缺乏，故补充FA及VitB12对MDS无效。MA患者使用VitB12或(和)FA试验性治疗后48h内症状即可改善，如有胃肠道症状发生，则该症状最早恢复，神经系统症状恢复慢或不恢复；骨髓红细胞形态可在6～24h即可找不到典型的巨幼红细胞，粒系巨幼变在治疗后的恢复要迟于巨幼红细胞；网织红细胞2～3d即可上升，5～8d达高峰，此后血红蛋白和血细胞比容逐渐升高，1～2个月血红蛋白恢复正常。中性粒细胞、血小板及其他实验室异常一般在7～10d内恢复正常。研究发现[14]，MA和MDS患者LDH、HBDH水平明显升高，且MA组水平比MDS组更高，治疗早期MA组LDH、HBDH下降水平明显高于MDS，随治疗时间推移， MA组LDH、HBDH水平可降至正常范围，但MDS组LDH、HBDH水平在治疗前后无明显改变，该结果对于诊断及鉴别MDS和MA具有重要意义。

5 总结

总之，MA与MDS在临床上均可表现为贫血、外周血一系乃至三系减少，单凭症状及体征均无特异性，往往很难鉴别；可以从血常规、外周血象、骨髓象进一步鉴别，因血象及骨髓象也存在相似之处，在基层医院无流式细胞学、染色体检查等辅助诊断，可进一步结合生化、铁蛋白、骨髓特殊染色或试验性治疗指导诊断，做到以上辅查相结合才能减少误诊率，更深层面提高二者之间认识。